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健康报
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□上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科中心（眼和视光疾病国家临床医学研究中心）孙晓东视觉是人类获取外界信息的主导感觉通道。人类从外界获得的信息中，大约有80%经由视觉系统输入。光遗传学技术的发现获得今年的诺贝尔奖，标志着“用光控制神经活动”这一概念从基础科学的边缘走向了医学的核...
□上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科中心（眼和视光疾病国家临床医学研究中心） 孙晓东
视觉是人类获取外界信息的主导感觉通道。人类从外界获得的信息中，大约有80%经由视觉系统输入。光遗传学技术的发现获得今年的诺贝尔奖，标志着“用光控制神经活动”这一概念从基础科学的边缘走向了医学的核心。对于遗传性视网膜病变患者而言，这项技术或将成为一种“兜底”的治疗选择。
诺奖颁给了
“用光控制大脑”的梦想
2026年诺贝尔生理学或医学奖授予卡尔·戴塞罗思、彼得·黑格曼和格奥尔格·内格尔三位科学家，以表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。
黑格曼与内格尔是光遗传学工具的“发现者”。他们在一种单细胞绿藻中鉴定出一种独特的蛋白——通道视紫红质（ChR），并证明无论将这种蛋白导入什么细胞，细胞都会变得对光敏感。这是一个关键突破，它意味着光敏感性可以被“移植”，只要一个细胞能表达这个蛋白，光就能控制它。内格尔在维尔茨堡大学开展的实验进一步明确了ChR1和ChR2的电生理特性，为后续神经科学应用奠定了工具基础。
戴塞罗思是光遗传学的“工程化者”。他将通道视紫红质的基因导入大鼠的神经细胞，用蓝光照射即可触发神经信号；随后又将这一光控开关成功应用于活体小鼠的大脑，使光遗传学从一个“有趣的发现”变成了全球神经科学实验室的标准工具。
为什么是三个人共同获奖？诺贝尔奖的逻辑是奖励一个完整链条上的关键环节：黑格曼和内格尔“发现了工具”，他们找到并验证了光控离子通道蛋白；戴塞罗思“发明了方法”，将工具转化为可操作的技术体系，并在活体动物中证明其效力。正如诺贝尔奖官网所概括的，这项技术“使得在活体大脑中开启或关闭单个神经细胞的活动成为可能”。
光遗传学的本质是“用基因工程赋予细胞光敏感性”。兴奋与抑制的双向控制能力是光遗传学成为神经科学核心工具的关键，而这项技术的应用远不止神经科学。在临床上，最令人期待的转化方向之一是眼科，即用光遗传学让因感光细胞死亡而失明的患者重获光明。
视紫红质超家族里的
控脑者与感光者
本次诺贝尔奖中的通道视紫红质与视觉科学中的人类视紫红质区别在哪里呢？
通道视紫红质与人类视紫红质同属于视紫红质超家族，但工作机制不同。通道视紫红质是光门控离子通道，光直接打开通道，让阳离子内流、细胞去极化，响应快，适合神经调控。人类视紫红质是一种7次跨膜的G蛋白偶联受体，光激活后可间接通过G蛋白级联调控离子通道，信号放大效应强，响应相对较慢。
人类视紫红质在感光细胞光循环/光转导中的核心作用是捕获光子，并把光信号转化为化学信号，启动G蛋白级联放大，最终让感光细胞超极化，把“有光”的信息传给双极细胞。所以，人类视紫红质就是感光细胞里的“光天线﹢分子开关﹢信号放大器起点”。一个光子打到它上面，就能引发足够大的细胞内信号，让大脑感知到光。
正常视觉依赖感光细胞中的人类视紫红质将光信号转化为化学信号，而遗传性视网膜疾病晚期患者的感光细胞死亡，这条通路随之失效。因此，光遗传学眼科治疗的本质是把微生物版的视紫红质的“光控离子通道/泵”，表达在残存的视网膜双极细胞或神经节细胞上，绕过已经死亡的感光细胞，直接产生光响应。
借助光遗传学
治疗遗传性视网膜疾病
遗传性视网膜疾病的核心病理是感光细胞（视杆细胞和视锥细胞）的进行性、不可逆性死亡。视网膜的结构有一个重要特点：即使感光细胞全部死亡，下游神经细胞（双极细胞、神经节细胞）在相当长的时期内仍然存活且功能完好，它们的突触连接和向大脑的投射通路也依然存在。
这就为光遗传学提供了一个清晰的干预逻辑。既然感光细胞这个“光探测器”坏了，那就让下游仍然存活的神经细胞直接变成“光探测器”。腺相关病毒载体将编码光敏蛋白的基因递送到这些细胞中，使其表达光敏通道，光信号就可以绕过死亡的光感受器，直接在下游神经元中产生电信号，再经原有的视神经通路传向大脑。
2021年，上海交通大学医学院附属第一人民医院开展的中国第一个遗传性视网膜病变的基因治疗就是针对RPE65基因突变的先天性黑蒙。但是基因治疗只能针对早/中期的患者，对于感光细胞死亡的晚期患者，上述治疗无效。
光遗传学治疗则是针对晚期患者。这个阶段的感光细胞已经死亡。通过光遗传学技术手段把微生物版的视紫红质“装”到下游神经元上，让其直接感光，就可以使视网膜重新对光产生反应。光遗传学治疗不依赖具体基因突变类型，属于“广谱”基因治疗，这也是它的最大优势。
早在1929年，就有科学家提出“将光敏蛋白放入盲眼”的概念性想法。2003年，黑格曼和内格尔关于光敏感通道蛋白的分子描述论文发表。2004年2月，美国韦恩州立大学的潘卓华教授认为这正是他寻找已久的“光传感器”，并成功将这种蛋白导入体外培养的视网膜神经节细胞，使这些细胞在光照下产生了电活动。
2006年，潘卓华团队正式发表了这项研究，首次证明了通过基因技术可以让丧失感光细胞的小鼠恢复一定的视觉功能。这比后来被广泛引用的、由戴塞罗思和博伊登在2005年发表的神经元光控研究早了大约6个月。潘卓华因此被誉为全球光遗传学临床转化应用“第一人”，其团队系统性地验证了光遗传学视网膜治疗的可行性，这正是基础科学发现转化为临床应用的关键一步。
让失明患者
重见光明的梦想正在实现
在视网膜的信号通路中，双极细胞和神经节细胞是两类前后衔接、分工截然不同的神经元。在光遗传学视网膜治疗中，将光敏感蛋白表达在视网膜内的哪一类神经元上才能更有效地恢复视觉信号，是当前光遗传学视网膜治疗领域最重要的技术分岔之一。
双极细胞是视网膜内信号处理的“第一站”，数量约为神经节细胞的10倍，且保留了视网膜内的大部分信号处理能力。靶向双极细胞的优势在于利用了更丰富的细胞资源，且能保留视网膜的自然处理回路，有望产生更接近正常视觉的编码。然而，该策略有一个重要的临床限制，即在疾病极晚期，双极细胞本身也可能发生退行性改变。对于感光细胞已死亡多年、视网膜内层结构严重重塑的患者，双极细胞的存活率和功能状态可能不足以支撑有效的光遗传学转导。此时，神经节细胞作为视网膜的输出神经元，往往是最后存活的结构，进而成为更现实的选择。学界对此的共识是：双极细胞适合中期退化患者，而神经节细胞适合最严重的晚期患者。
中国光遗传学视网膜治疗体系从“跟跑”到“奋力追赶”，如今已有“反超”的可能。上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科中心依托上海市基因治疗临床医学研究中心，以及眼和视光疾病国家临床医学研究中心，与北京脑科学与类脑研究所所长罗敏敏教授开展了合作。2022年，罗敏敏团队发现了一种鸡源感光蛋白cOpn5。该蛋白对可见光（尤其是蓝绿光波段）具有极高的敏感性，采用更低光照亮度的可见光就能实现感光功能，比目前全球其他设计更具优势。基于cOpn5 开发的基因治疗药物GA001注射液目前已获得美国食品药品监督管理局快速通道资格和孤儿药资格，且同时获得了中美两国的临床试验许可。上海交通大学医学院附属第一人民医院作为牵头单位，主导该药物临床试验的开展，有望让晚期遗传性视网膜疾病患者重见光明。
光遗传学从黑格曼实验室的一株绿藻，到戴塞罗思斯坦福实验室里的小鼠大脑，再到今天中美两国多条眼科临床管线的竞速——这条路径本身就是转化医学最生动的注解。对于眼科医生和患者而言，接下来的3~5年将是决定这一技术能否真正成为标准治疗的关键窗口期。