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异种移植须有伦理严格把关

2019-02-20 11:09:44 来源:健康报
  □华中科技大学生命伦理学研究中心 雷瑞鹏

  前不久,国际科学杂志《自然》报道,作为猪心脏移植的临床前动物模型的狒狒,在接受了移植的猪心脏后活了3个多月。对于医学家和科学家而言,这是一个令人振奋的消息。但在华中科技大学生命伦理学研究中心执行主任雷瑞鹏教授看来,从动物试验迈向人体试验,围绕异种移植还有许多伦理问题值得探讨。——编者

  前不久,国际科学杂志《自然》报道,作为猪心脏移植的临床前动物模型的狒狒,在接受了移植的猪心脏后活了3个多月。这是一个重大的成就,因为以前的异种移植最长存活时间是57天。自1998年来就参与异种移植研究的德国布罗诺·莱哈尔特教授表示,希望有朝一日猪的心脏能够用来挽救心脏衰竭的患者的生命。异种移植要克服物种差异引起的免疫排斥问题。他们的团队对猪的供体进行了基因修饰,对狒狒进行了免疫抑制,还采取措施防止猪心脏处于缺血状态。

  虽然这次试验是迈向人体试验的一大步,但仍有许多工作要做,也还有其他重要问题需要关切,比如人体对一个移植进来的猪心脏究竟会有何反应,猪的DNA内一些病毒可能通过移植传播给人。这些问题尚未完全解决,围绕异种移植还有许多伦理问题有待讨论。

  异种移植是解决移植器官供求严重失衡的较好选项,但仍面临着诸多伦理问题

  异种移植,简单地说,是将器官、组织或细胞从一个物种的机体内取出,植入另一物种的机体内的技术。科学家致力于异种移植的研究,是源于现实的需要。

  作为一项成熟的手术,目前,器官移植的成功率已达到80%~90%,且有较高的成本-效果比——捐赠一次器官有可能挽救8个人的生命,接受器官移植技术后的患者能够拥有多年质量较好的生活。然而,可供移植的人体器官的供求关系严重失衡。美国每年有12万余人等待器官移植,只有3万人可获得器官移植。在我国,求大于供的问题也颇为严重,虽然近些年愿意死后捐赠器官的人数在增加,但仍难以满足巨大的需求。于是人们想到了研制人工器官,然而数十年的经验表明,人工器官质量差而且费用高,无法解决器官供求失衡问题。也许,利用其他动物的器官移植到人体是一个解决供求失衡的较好选项。

  从20世纪二三十年代以来,欧美各国大多数异种移植都是用猩猩或狒狒作为动物源,但均以失败告终,存活效果极差。而且用灵长类动物做移植器官来源,费用非常昂贵,难以推广应用。鉴于此,人们想到用猪或羊的器官作为异种移植来源,因猪或羊的器官与人类器官大小差异不大,而且容易繁殖饲养(尤其是猪),来源可以说取之不竭,费用相对比较低廉,容易推广使用。

  如果以猪器官为异种移植来源,首先在风险-受益比上需要慎重考虑。其中,最大的风险是免疫排斥和跨物种感染。

  免疫排斥是异种移植面临的首要问题。交换组织、器官的物种间差异越大,排斥问题就越大,解决起来就更难。目前猪被视作最适合的异种器官供源。但猪与人之间的物种差异很大,猪器官移植进入人体后会立即产生超急性排斥。目前,克服超急性排斥的方法之一是敲除“排斥基因”。此外,发生在临床移植之后的几周、几个月或几年内的迟发性排斥,可能导致移植器官的坏死,目前对这些类型的排斥的免疫机制还不是很清楚。

  跨物种感染是另一个严重问题。现在已知猪体内带有的人-非人动物互传的微生物有18种,还有其他的细菌和寄生虫,而病毒感染的问题更为麻烦。许多病原可以通过供体猪的培育过程排除,但有一种猪内生逆转录病毒PERVs (Porcine Endogenous Retrovirus)存在于猪的每一个细胞中,并插入猪的遗传物质DNA内。研究表明,有两种PERV的变体可以在体外感染人的细胞和细胞系。在实施异种移植时,医生-科学家试图帮助患者解决其器官衰竭问题,但移植猪器官后可能感染猪的逆转录病毒而对公共卫生构成威胁。在这种情况下,应如何处理二者之间的冲突?这是我们不能回避的伦理问题。其他的伦理问题还可能包括:我们是否应该给参加研究的受试者的自由加上诸种限制?如规定受试者不能随时退出研究,必须接受终生的公共卫生监测,不能捐献血液或其他组织等。最后还涉及动物伦理学问题,即我们人类利用动物为人类提供器官是否可在伦理学上得到辩护?另一方面,猪的器官移植后能否实现原来人器官的生理功能,也是要考虑的一个问题。

  对异种移植临床试验和临床应用,必须有严格监管

  一方面,异种移植解决器官供求失衡问题的前景如此被看好,也是千百万器官衰竭患者的紧迫需要;另一方面,异种移植又存在着比较严重的安全性、有效性问题,这些问题不仅涉及个人安危,而且涉及更大的人群以及全社会甚至全球的公共卫生问题。因此,目前异种移植主要集中于基础研究和临床前研究,尤其是动物研究,不允许轻易进入临床试验,更不要说临床应用了。各国以及国际组织都对异种移植临床试验施加了许多限制条件,对如何监管异种移植临床试验和临床应用也提出了许多建议,其中主要有:

  一、必须确保一个有利的风险-受益比。即移植后的动物器官要能够发挥正常的生理功能,使患者受益,而跨物种免疫排斥能得到很好的解决。目前,在如何防止人体细胞感染猪PERVs病毒以及其他病原体方面虽然已取得很大进展,但仍不足以确保猪的细胞、组织或器官移植到人体后的安全性。为转化到临床试验阶段,科学家和医生仍需要努力获得改善目前风险-受益比的新证据,这就要求确认在接受异种移植器官的患者中不存在感染,或者拥有临床前动物模型有效性改善的可重复的证据。风险-受益比的要求为异种移植进入临床试验提出了非常重要的规范性规则:在临床前研究阶段,如果没有获得充分的科学证据证明移植后对受试者有可以接受的风险-受益比,就必须禁止转入临床试验阶段。

  二、对异种移植的临床试验必须严加监管。目前唯有新西兰有关于异种移植临床试验监管的规定,但那也只限于腹膜内猪胰岛移植到受体患者的临床试验。而在世界其他许多地方,不受监管的异种移植仍然在做广告,并在实施。事实上,关于异种移植,世界卫生大会的决议(WHA57.18)已做出明确规定:成员国“仅当由国家卫生行政机构监管的有效的国家法规控制和监测机制到位时才可实施异种移植”。此外,世界卫生组织(WHO)长沙公报以及许多学术机构和组织也对异种移植临床试验制定了相关的指南性文件,表达了进行监管监督、微生物检测及为此而建立样本库的伦理要求。如果不严格监管异种移植活动,不但会使患者受到可能的身体、精神和经济上的伤害,而且影响我们对异种移植的科学研究。正如有一段时期出现的干细胞研究乱象那样,尽管用未分化的成人干细胞治疗了数万患者,但患者根本没有受益,身体、精神和经济上也备受伤害。而且,由于这些所谓疗法在未经监管下进行,各单位几乎没有将治疗后的患者情况如实记录下来,因此无法了解患者可能受到的已知或未知的风险和伤害是什么。建议对于不受监管的异种移植临床试验或临床应用,国家必须采取行政或司法的手段加以惩处。

  WHO在我们国土上制订的有关异种移植的这些良好规则,从目前的情况看是有效的。我国从事异种移植的人员和机构如果能遵循这些原则,有关监管部门如果能够严格执行规定,那么异种移植就是值得期待的。

  链接

  世界卫生组织在《长沙公报》中为异种移植提出的一些伦理原则:

  1.成功的异种移植具有治疗多种严重疾病的潜力,例如糖尿病、心脏病和肾病等疾病;可以为目前得不到移植器官的人提供移植。

  2.潜在的动物可以充足供应高质量的细胞、组织和器官,以用于器官移植。动物的基因修饰可以提高这种异种移植物的有效性。对于异种移植中使用的动物,也提出了一些要求:这些动物应来自一个封闭的群体,它们居住在得到良好控制、无病原体的环境中,享有高标准的动物福利,以确保其不感染已知的病原体。

  3.需要有效地监管异种移植临床试验及其操作程序。没有政府有效的监管不应该进行异种移植。监管应该有法律依据,有权禁止不受监管的异种移植活动,并按照监管要求强制执法。监管制度应该透明,必须包括科学和伦理的评估,并应由公众参与。

  4.由于群体的风险,异种移植临床试验中预期的受益应该大大高于风险。安全性水平和有效性水平应该符合国际科学共同体的建议,并要求使用最相关的动物模型进行严格的临床前研究。

  5.异种移植临床试验的提出者必须能够清楚地为其在特定患者群体身上进行一项特殊的试验进行辩护。患者的选择应该基于知情同意,并鼓励患者愿意接受这种试验所要求的特殊条件,鼓励他们遵从相应规则,并将对自己和社会的风险最小化。

  6.要求对接受异种移植物的患者以及他们的密切接触者进行终生的随访;必须严格分析试验结果。异种移植物的接受者必须是在合适的数据库中注册,并具有对供体动物的可追溯性,但要确保患者的隐私得到保护。

  7.医疗团队必须具备合适的专业知识,并了解对患者、他们自己和群体的风险。因为对群体有感染疾病的风险,所以必须有一个到位的警戒、监视系统、应急计划,以及识别和回应与异种移植相关的感染。

  8.需要有一个全球系统来交换信息,防止不受监管的异种移植;对各国提供支持,协调对异种移植的警戒、监视以及对可疑的感染做出应对。

  9.考虑未来对异种移植这种治疗的公平可及,应该鼓励政府部门支持异种移植的研究和开发。

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