□本报记者 王建影 通讯员 柴子越
近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）施均/熊海清团队在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）在线发布一项重要研究成果。研究人员应用我国自主研发的自体CD19 CAR-T细胞，治疗多线药物治疗失败的自身免疫性溶血性贫血，取得显著疗效，帮患者实现了长期无药物缓解。该研究为常规药物治疗失败的自身免疫性溶血性贫血患者提供了一种新的挽救性治疗方案，展现了我国在创新性细胞与基因治疗领域的国际领先地位。
该项目得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、天津市自然科学基金等支持。
难治/复发占比高
患者需求亟待满足
自身免疫性溶血性贫血是因机体产生红细胞自身抗体，导致红细胞破坏增多，超过骨髓红系代偿增生能力所致的一组溶血性贫血的统称。该病具有发病率高、难治/复发患者占比高等特点。大约50%的患者经一线糖皮质激素治疗、二线CD20单克隆抗体治疗及多种常规免疫抑制剂治疗后，依然会出现多轮次复发，难以摆脱对药物的长期依赖。
施均介绍：“尽管是良性疾病，但自身免疫性溶血性贫血患者的生活质量比较差，常有血栓形成、严重感染、股骨头坏死等并发症出现，致残/残死风险高达10%~30%。临床急需突破性的创新疗法，帮助自身免疫性溶血性贫血患者摆脱药物长期依赖，同时实现病情的持续缓解。”
细胞免疫治疗新体系
带来临床治愈希望
CD19 CAR-T细胞治疗是一种通过基因工程改造的免疫细胞疗法，能精准识别并清除表达CD19抗原的B细胞，主要用于治疗血液系统肿瘤和自身免疫性疾病。近年来，CD19 CAR-T细胞治疗在多种自身免疫性疾病中展现出显著疗效，使传统治疗失败的患者实现快速且长期的缓解。
该研究于2023年9月至2024年10月纳入11例难治/复发自身免疫性溶血性贫血患者，他们均经历至少3种治疗措施的失败。患者接受自体CD19 CAR-T细胞治疗1个月、3个月后，整体缓解率分别为91%和100%；获得部分缓解的中位时间为16.5天，达到完全缓解的中位时间为45天；中位随访12.2个月，无药物治疗缓解中位时间达到11.5个月。2例患者在持续缓解7~8个月后复发，经二次挽救治疗后也处于持续缓解中。
至此，研究团队在国际上率先建立了自身免疫性溶血性贫血的细胞免疫治疗新体系：常规药物治疗失败后，可采用自体CD19 CAR-T细胞治疗；若CD19 CAR-T细胞治疗后复发，还能通过靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异抗体（T细胞衔接器）进行二次挽救治疗。这一细胞免疫治疗新体系为自身免疫性溶血性贫血患者带来临床治愈的希望。
二次挽救
让临床治疗拒绝失败
“对每一个患者负责”的精神，让团队没有满足于已取得的成绩。他们将目光聚焦于试验中出现复发的2例患者，但如何进行二次挽救性治疗，临床攻关难度极大。
如前所述，11例患者经自体CD19 CAR-T细胞治疗后均获得了快速缓解，但2例患者在持续缓解7~8个月后复发，患者生存风险较大。目前，国际上针对CD19 CAR-T细胞治疗后复发的自身免疫性疾病患者，尚缺乏有效的二次挽救性治疗策略。
2例患者中第1例为10岁女童，接受自体CD19 CAR-T治疗后14天缓解，无治疗缓解维持7.3个月后复发。第2例为22岁女性，接受自体CD19 CAR-T治疗后10天缓解，无治疗缓解维持8.5个月后复发。
研究团队通过单细胞多组学数据分析，提出由活化CD4﹢T细胞、B细胞及BCMA阳性长寿命浆细胞组成并相互作用的疾病复发特异免疫微环境理论。研究人员考虑，CD19 CAR-T细胞治疗后复发可能与自身反应性长寿命浆细胞的持续存在相关。
进一步检测证实，2例患者在复发时均存在较高比例的BC-MA阳性浆细胞。因此，研究人员采用了一种新型靶向BC-MA的T细胞衔接器对患者进行治疗。
2例患者接受治疗后溶血明显改善：第1例患者在第13天达部分缓解，第17天血红蛋白水平恢复正常；第2例患者在第19天达部分缓解，第21天达完全缓解，治疗期间未接受其他药物治疗。2例患者溶血指标（网织红细胞百分比、乳酸脱氢酶、间接胆红素）均明显下降，至随访6个月时持续处于无治疗缓解中。不良反应仅观察到1级皮肤硬结及低丙球蛋白血症，未见其他严重不良反应。
2025年6月，施均/熊海清团队关于T细胞衔接器进行二次挽救治疗的研究，在线发表于《新英格兰医学杂志》。这是国际上首次报道，接受自体CD19 CAR-T细胞治疗后复发的自身免疫性溶血性贫血患者，通过靶向BC-MA的T细胞衔接器获得二次挽救治疗成功。
施均表示，自身免疫性溶血性贫血的复发并非治疗失败的终点，即便在CAR-T细胞治疗后复发，仍可基于明确的免疫学机制，实施更具针对性的细胞免疫治疗策略。
这一突破不仅为多线药物难治性患者带来福音，也为常规免疫抑制剂治疗失败的自身免疫性溶血性贫血患者提供了治疗新策略。
记者手记
持续突破中的医者初心
一项仅纳入11例患者的科研成果，先后两次登上《新英格兰医学杂志》。施均/熊海清团队带给科研人员的启示，除了科研设计中的巧思，还有作为科研人员的初心。科研的起点，从来都是患者未被满足的临床需求。
“尽管是良性疾病，可患者的痛苦一点都不少。”自身免疫性溶血性贫血患者的痛苦被施均/熊海清团队看到。当常规药物治疗陷入瓶颈，团队将目光投向了前沿的细胞免疫治疗领域。CD19 CAR-T细胞疗法虽在肿瘤治疗中崭露头角，但应用于自身免疫性溶血性贫血，无先例可循，每一步都要在黑暗中摸索。国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的支持，成为他们前行的底气；患者眼中的期盼，更是支撑他们攻坚克难的不竭动力。
11例经至少3种治疗措施失败的患者被纳入该项研究。这些患者早已被病痛磨去了信心，却在团队的细致沟通与关怀中，重新燃起了希望。治疗过程中，团队全程密切监测患者的反应，从缓解率的追踪到不良反应的管控，每一个数据都牵动着他们的心。当1个月91%、3个月100%整体缓解率的消息传来时，团队没有沉浸在喜悦中，而是继续坚守在临床一线，记录着每一例患者的恢复轨迹。
真正的医者仁心，不仅在于初见成效的突破，更在于面对意外时的不放弃。当2例患者在持续缓解7~8个月后复发，团队没有将其归为“治疗终点”，而是以“对每一个患者负责”的信念，立刻投入到二次挽救治疗的攻关中。国际上尚无针对CD19 CAR-T细胞治疗后复发的有效策略，意味着他们要开辟一条全新的道路。
10岁女童与22岁女性患者的二次治疗，牵动着所有人的心。团队精准制定方案，全程严密监测，看着患者的溶血症状逐渐改善，直至随访6个月仍持续缓解，且仅出现轻微不良反应时，压在团队心头的石头终于落地。国际首次报道的突破性进展也由此诞生。这背后是团队对患者的不离不弃，更是科研工作者“不攻克难题不罢休”的执着。
从常规药物治疗的困境到细胞免疫治疗新体系的建立，从一次治疗的突破到二次挽救的成功，施均/熊海清团队用持之以恒的科研精神，打破了难治性自身免疫性溶血性贫血的治疗僵局，更用不放弃任何一名患者的仁爱之心，为患者点亮了生命之光。科研之路从无捷径，医者仁心始终滚烫，他们以专业为刃，以坚守为盾，在医学的征途上步履不停，为更多患者带来了走向健康的希望。