由中国科研团队主导的肥胖治疗新药——玛仕度肽Ⅲ期临床研究（GLORY-1）成果日前在国际著名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）全文在线发表。考虑到该药物是全球首个且唯一申报上市的胰高血糖素（GCG）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动减重降糖药物，其临床研究登顶医学权威学术期刊，引发了业界广泛关注。
该研究成果的发表说明了什么？中国在内分泌代谢领域的创新药研发方面还面临哪些挑战？中国团队在该领域科研能力如何……近日，由NEJM医学前沿在京主办的“聚焦GLORY-1：《新英格兰医学杂志》发表中国内分泌代谢领域首创新药治疗肥胖研究成果发布会”上，该科研团队主要代表及多位相关领域专家表示，此次研究成果的发表既部分回答了上述问题，又提出了更多挑战和期待。
本报记者 崔芳
回答
新药研发和临床研究获认可
发布会上，中华医学会糖尿病学分会候任主任委员、北京医院·国家老年医学中心内分泌科首席专家郭立新教授介绍，多项研究表明，体重异常尤其是超重和肥胖，与高血压、糖尿病、高血脂、心脑血管疾病以及部分癌症等众多疾病紧密相连，已然成为引发这些慢性病的高危因素。当前，我国超重和肥胖人群持续增加，已成为影响国民健康的重要因素。数据显示，2019年由超重和肥胖引发的死亡已占慢性非传染性疾病相关死亡的11.1%。鉴于国人肥胖问题日益严峻，国家卫生健康委等部门于2024年将健康体重管理行动新增纳入健康中国行动重点专项，提出到2030年初步遏制超重肥胖上升趋势。
“现在，越来越多的医院开设起了体重管理门诊或减重门诊。”该研究牵头人、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授回顾，在20年前，我国也出现过一段时间的减重门诊热，究其原因，是当时有两个减重药很受关注。“一个是减少胃肠道吸收脂肪的，另一个是增加热量消耗的。但后来发现这两个药都有副作用，且减重效果也并不是很理想。后来，我们作为内分泌科医生就很少主动跟患者谈减重的问题，因为知道从我们的专业领域没有可以帮助患者的‘武器’。”纪立农指出，“近几年，随着以GLP-1受体激动剂为代表的新一代既有效又安全的减重药进入中国的临床，我们才能够开启这个话题，在帮助肥胖或超重患者管理体重方面也越来越有信心。”
此后，减重药研发重回热门赛道，在此基础上的双靶点甚至三靶点的新药研发也随之启动。作用于更多靶点会产生哪些影响和效果？此前国外药企的新药研究并未公布相关数据并给出结果。此次，由中国科学家领衔的国产、作用于双靶点的创新药研究结果，回答了人们的疑问：该研究共入组610名受试者，结果显示玛仕度肽可显著降低体重，同时患者在血脂、血压、肝脏脂肪含量、尿酸等多项代谢指标上也获得显著改善。
“它回应了行业对于革新肥胖治疗格局的长期期待，为全球超重或肥胖治疗提供了新的方向。这也代表着我国代谢领域新药研发已达到国际一流水平。”纪立农表示。
此外，纪立农介绍，整个论文投稿、审稿期间，NEJM对研究的设计和临床数据高度认可，尤其是设计除关注体重指标外，还监测了血脂、血压、脂肪肝、尿酸等指标的变化，并对研究验证的该药物带来相关代谢指标的全面改善予以认可。
“这标志着中国内分泌领域科研人员的临床研究能力和研究质量也得到了高度认可。”NEJM编辑王会元博士指出。
提问
作用机制和中国路径仍待解答
发布会上，多位专家谈到，在肥胖治疗领域，GLP-1靶点的价值已被广泛认可。作为重要的肠促胰素，GLP-1通过激活GLP-1受体，既能调节血糖，又能作用于中枢神经系统抑制食欲、延缓胃排空以减少能量摄入。大量真实数据也表明，GLP-1受体激动剂可实现8%~12%的体重降幅并改善血糖水平，成为目前应用广泛的肥胖治疗方案之一。
此次研究广受关注的原因在于，双靶点中的另外一个——GCG靶点加入后，到底能为肥胖治疗打开什么样的新视野？
据介绍，GCG由胰岛α细胞分泌，其受体（GCGR）的激活可增强脂肪氧化、促进能量消耗，尤其在改善肝脏脂肪代谢方面具有独特潜力。“但同时，胰高血糖素是增加血糖的激素。在胰高血糖素作用下，人体能把肝脏里储存的葡萄糖释放出来以维持身体的血糖不低。”纪立农指出，“这是个非常难的靶点。因为如果胰高血糖素激动多了，血糖降不下来，反而会升高血糖。这就可能出现体重降但血糖升的结果。”
如何实现GCG与GLP-1靶点的联用，通过“抑制食欲﹢加速代谢”的双重机制，更全面地解决肥胖患者内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗等复杂代谢问题，突破单一靶点的治疗局限？研究证明玛仕度肽具有上述效果，但相关作用机制仍需要后续进一步的研究予以解答。
此外，针对此次发布的重磅研究，哈佛大学医学院、波士顿布莱根妇女医院Vanita R. Aroda教授与科罗拉多大学安舒茨医学院Leigh Perreault教授还同步在NEJM发表评论指出，GLORY-1研究中展现出的中国人特点与西方人不同。在更加年轻的人群中，中国人代谢异常比例不低甚至更高。评论还提出，中国肥胖干预需结合本土人群特征实施差异化策略，重点关注肝脏健康与血脂管理。
“我国肥胖人群这些与欧美国家人群不同的特征，提示我们要更早了解体重的全貌。这不仅包括体质量指数，还包括其他代谢指标，并在此基础上研发更符合中国人群特征的药物，制订更加本土化的诊疗方案，更早开始干预。”河南科技大学第一附属医院副院长姜宏卫教授称。