□ 华中科技大学同济医学院附属协和医院 聂文闻 王宏飞 唐亮
胡豫教授为医生进行培训 刘坤维 摄
世界卫生组织(WHO)将“血栓”作为特殊致死病因纳入全球研究课题,国家卫生健康委将静脉血栓栓塞症(VTE)防治工作纳入三级医院评审评价内容,本月被设定为血栓防治宣传月,血栓防治的重要性可见一斑。华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授团队围绕静脉血栓防治,30余年持续开展多项研究,探索了中国患者相关的基因突变、防治血栓的靶点药物,在国内率先组建“血栓与止血临床医学研究中心”,建立了颇具成效的VTE多学科联合防治服务体系,并建立了适合我国人群的静脉血栓诊断系统,破解国人的生命难题。
人体凝血和抗凝系统维持着精妙的平衡。凝血亢进引发血栓,常累及全身多系统,涉及临床各学科的危重症患者。国家卫生健康委将VTE防治工作纳入三级医院评审评价内容,将提高静脉血栓栓塞症规范预防率作为国家十大医疗质量安全改进目标之一。
从一到一万 按下临床病例研究“起始键”
30多年前,一名在其他医院多次被诊断为“急腹症”、经3次手术后仍然复发的血栓病患者来到华中科技大学同济医学院附属协和医院(以下简称“武汉协和医院”)血液科求医。胡豫和同事在给患者做检测后发现,其“抗凝血酶”指标不足正常人的1/4,进一步的检测显示,该患者有基因缺陷,需长期接受抗凝治疗。而因为前期的误诊,患者身心已备受煎熬。患者的曲折就诊经历引起了学科带头人胡豫的思考:像这样的患者一定还有不少,有没有什么办法能提早诊断,减少他们的痛苦呢?
团队查阅资料发现,欧洲人有大约30%的血栓病例与一个凝血因子的异常相关。奇怪的是,胡豫团队对大量静脉血栓标本检测后,没有在中国血栓患者中发现这种凝血因子异常,欧洲的研究结论并不适用于中国人。
研究让团队坚信,中国人有自己的血栓遗传规律,于是新的研究方向逐渐明确。考虑到基因研究需要大量的标本,团队与医院相关科室、全国各地医院合作,建立了血栓病例标本库。截至目前,团队已经搜集近万例标本。
通过研究,团队发现中国人血栓形成的主要因素在于抗凝蛋白缺陷,包括蛋白C、蛋白S及抗凝血酶的基因改变。这3个蛋白的基因改变,在中国人发生静脉血栓的因素中占了26%以上。在系列研究中,团队发现的144种罕见突变,被纳入欧洲血液学联盟共识。
随后,胡豫团队研发了适合我国人群的易栓症基因诊断技术,为5000余例易栓症患者进行基因诊断,明确了血栓根本病因,并协助临床医师为患者确定个体化抗凝方案,预防血栓再发生。相关研究成果获得国家科技进步奖二等奖。
建立分子诊断体系 为临床血栓织牢“防控网”
找到了中国人血栓病遗传特点后,团队在此基础上着手研发VTE基因诊断芯片、建立分子诊断体系,以便让科研成果在临床落地,实现对血栓病高危人群的基因筛查,进行血栓风险评估,指导临床精准预防。近年来,该分子诊断体系已在武汉协和医院多个科室以及全国25家大型医院进行了推广应用。以“抗凝蛋白目的序列捕获测序技术”为核心的血栓病早期诊断体系,应用于万余名患者,使VTE筛查分子诊断率提升52.5%。
与分子诊断体系同步建立的还有武汉协和医院的“血栓与止血临床医学研究中心”。围绕该中心,医院成立了由医务办公室牵头,职能部门积极参与、临床科室共同协作的静脉血栓栓塞症多学科会诊(MDT)团队,建成了集VTE预防、评估、诊断、治疗及管理于一体的多学科联合防治服务体系。
借助该体系,团队定期制定并及时更新院内VTE防治管理制度及应急处置预案;每年开展全员VTE防治管理系统性培训及应急预案演练;入院患者由护理人员在移动系统进行VTE风险评估;医务人员根据评估的结果确定诊治方案;职能部门对医护人员落实VTE防治工作进行实时监管。团队借助信息化手段搭建VTE大数据信息平台,实现了专病信息化管理体系,使VTE防控更精准、更高效。
如今,武汉协和医院重点科室VTE患者的预防率控制在98%以上。近5年,医院住院患者VTE发生率约0.8‰,远低于国内平均水平;肺栓塞(PE)病死率由5.5%降到2.7%;静脉血栓的5年累积复发率由26%降至6%以下。
研发纳米载药系统 探索靶向治疗血栓新路径
研究团队发现,针对血栓病的溶栓、抗凝等治疗,靶向性都不强。尽管绝大多数血栓病都是局部事件,药物进入人体后却是广泛分布,药量有时很难精确把握。如果能像制导导弹一样,把药物直接送到血栓形成的局部,这个问题是不是就能得到解决了?由此,胡豫团队又把研究方向指向了血栓的靶向治疗方法。
靶向治疗的第一步是找准“靶点”。经过研究,团队成功锁定了“靶点”——组织因子。组织因子会暴露在血栓形成的局部,把药物送到组织因子形成的位置,理论上就能在局部防止血栓的形成和放大。
接下来,团队又借助纳米技术,研发了输送药物的载体。纳米材料里面包裹的是能阻断组织因子活性的药,表面则用肽进行装饰。由此,可将抑制组织因子表达的药物运送到有血栓形成的局部,通过控制组织因子的表达,控制血栓的形成。
这一以纳米材料为载体的血栓干预新策略,获得3项国家发明专利,为开发下一代抗栓药物奠定了基础。
创立DIC诊断积分系统 破解危重症救治难题
弥散性血管内凝血(DIC)是在严重感染、肿瘤、创伤等患者中发生的临床危重症,主要特征是全身微血管血栓形成,导致栓塞、出血、多脏器功能衰竭。该病诊断困难,病死率可高达80%。
针对既往国内标准不能精确量化、国际标准忽视临床表现及动态观察等情况,团队在国内率先构建DIC动物模型,探索早期诊断分子标志物,牵头开展全国多中心前瞻性临床研究。历时5年,团队首创中国DIC诊断积分系统,使DIC诊断率由84%提高至94%,特异度由62%提高至78%,病死率下降3%。如今,该系列研究成果已被写入《内科学》等国家规划教材,应用于全国各级医疗机构。由于其“具有更优的DIC诊断价值”,被纳入国际血栓和止血协会(ISTH)国际指南及美国肝病指南。
未来,作为湖北省VTE防治联盟的牵头医院,团队将积极发挥引领作用,向全国协作医院及推广医院分享院内VTE防治管理体系。此外,团队计划带动周边地区医院形成肺栓塞和深静脉血栓防治网络,共同推进我国血栓防治的高质量发展。