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药监局修订缬沙坦国标 限定致癌物含量

2018-08-21 15:36:49 来源:新京报网
  曾引爆华海药业“毒素门”,致其一月内市值蒸发60亿;规定致癌物含量限度不得过千万分之三

  华海药业“毒素门”事件引发了监管对缬沙坦降压药含毒性杂质的高度关注。8月20日,国家药监总局发布《缬沙坦公示稿》,拟修订缬沙坦国家标准。在新修改的内容中,国家药监总局指出,必须对生产工艺进行评估以确定形成N-亚硝基二甲胺(NDMA)的可能性,必要时,需对生产工艺进行验证以说明在成品中N-亚硝基二甲胺的含量符合规定,限度不得过千万分之三。

  华海药业多国召回缬沙坦降压药

  药监局拟修订国标限定缬沙坦毒性杂质含量,对降压药的高度重视,源于发生在一个月前的华海药业“毒素门”事件。

  7月8日晚间,华海药业发布公告称,公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中,在未知杂质项下,发现并检定其中一未知杂质,N-亚硝基二甲胺。经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质,含量极微。不过公司坦言,该杂质含有基因毒性。

  而记者查阅发现,去年10月,世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考,N-亚硝基二甲胺在2A类致癌物清单中。

  据了解,华海药业生产的缬沙坦主要用于治疗轻、中度原发性高血压,当时,公司缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。2017年度,华海药业缬沙坦原料药销售金额为人民币3.28亿元。

  在获悉华海药业相关事宜后,欧洲药品管理局、德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多个国家相继发布了召回公告。欧洲药品管理局在7月时称已经开始审查含有浙江华海药业股份有限公司的缬沙坦原料药(API)的制剂,在审查期间,欧盟相关国家的政府也正在召回含有该公司提供的缬沙坦原料药的制剂。

  但事情并未就此结束,7月13日、16日,华海药业两度发布公告称,经检测,公司销售的缬沙坦原料药也涉及国内,公司决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药。

  同为缬沙坦的生产方,润都股份与天宇股份也受到波及。

  8月5日,润都股份发布公告称,生达制药公司将润都股份供应的缬沙坦原料药送第三方单位检验,检出极微量N-亚硝基二甲胺成分,决定下架回收含有该成分的四项药品,暂停该药的生产。对此,润都股份进行了自检,用检验方法的定量限为0.08ppm,低于国家暂定标准。

  8月6日,天宇股份发布公告称,在与中国台湾宇直泰贸易股份有限公司沟通后,公司得知其中2批缬沙坦原料药检出N-亚硝基二甲胺。

  各地区NDMA限度标准纷纷出台

  值得一提的是,华海药业在多份公告中曾反复强调,华海药业生产工艺已获得相关国家注册部门的批准;在公司发现该杂质时,各国监管部门尚未对N-亚硝基二甲胺杂质制定可接受控制限度的行业标准;公司缬沙坦原料药的工艺变更均经过各国药监部门批准,在符合法规标准的前提下合规生产。

  根据国家药监总局公示稿显示,本次拟修订缬沙坦药典标准的上一个版本位于《中国药典》2015年版二部第1547页。记者查阅发现,在本书的第1547页-1549页中,分别记载了缬沙坦、缬沙坦片和缬沙坦胶囊的释义,三者的释义均未提及N-亚硝基二甲胺的限度问题。

  而在“毒素门”事件发生后,7月29日,国家药监总局新闻发言人回应此事时表示,国家药监局与欧洲EMA、美国FDA等保持密切沟通和联系,及时关注国际监管机构发布的风险评估公告和动态,同时组织专家开展风险评估。“经研判,根据毒理学数据推算N-亚硝基二甲胺的每日最大摄入限量为0.1g,相当于欧洲EMA暂定参考限定值0.3ppm(按每日服用320mg缬沙坦计算)”。

  上述标准与如今拟修订的“千万分之3”标准相同。7月,国家药监总局根据这一限定值,对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业(含华海药业)进行风险排查,除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外,其他国内缬沙坦原料药生产企业,NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。

  此外,据媒体报道,或受此事影响,8月2日,中国台湾地区监管部门新公布了N-亚硝基二甲胺杂质限度值不得超过0.1ppm,即千万分之1。8月6日,韩国发布了缬沙坦中N-亚硝基二甲胺限度标准,为0.3ppm,与我国大陆标准相同。

  聚焦1

  华海药业市值蒸发超60亿

  受“毒素门”事件影响,华海药业股价一路下跌,一月内市值蒸发超60亿元。

  在发布缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的公告后,华海药业于7月5日、7月6日、7月9日连续三个交易日内收盘价格跌幅偏离值累计超过20%以上。

  7月13日,华海药业公告称国内销售的药品也含有亚硝基二甲胺,当日,公司市值还维持在293.23亿元,下一个交易日就下跌至272.72亿元。随后一个月内,华海药业市值不断下跌,至8月7日跌至230.15亿元最低点,不到一个月的时间,华海药业市值蒸发超过60亿元。

  面对不断下滑的股价,8月10日,华海药业公告称,公司实控陈保华计划于6个月内通过上海证券交易所系统增持公司股份,累计增持数量不低于100万股,不高于500万股,本次增持未设置价格区间,陈保华将根据公司股票价格波动情况,逐步实施增持计划。

  截至8月20日收盘,华海药业股价报19.36元,跌0.26%,市值242.16亿元。

  在赔偿方面,华海药业称,因在美国实施主动召回而产生的损失公司目前尚无法准确预估,需视药店存量数据而定,同时,公司主动暂停美国市场的供应,可能会面临因暂停供货而引起的赔偿损失。

  华海药业的相关药品预计销量目前尚不知会受到多大影响。根据公司公告称,去年,华海药业在国内缬沙坦原料药销售收入约为1396万元,公司预计今年上半年销售收入约为1284万元人民币。去年,公司在美国缬沙坦制剂销售收入为2043万美元;2018年上半年,公司缬沙坦制剂预计销售收入约为1100万美元。而由于本次事件发生在7月至8月,对公司业绩的影响尚需等待三季度报的发布。

  聚焦2

  哈三联等5家下游公司“踩雷”

  受到影响的不止制药企业。据国家药监总局7月29日披露,国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业,分别是湖南千金湘江药业股份有限公司、重庆康刻尔制药有限公司、海南皇隆制药股份有限公司、哈尔滨三联药业股份有限公司、江苏万高药业股份有限公司、山东益健药业有限公司。除了第一家企业的药品尚未出厂,其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值,已停止使用华海药业缬沙坦原料药,按规定召回相关药品。

  在上述6家企业中,哈尔滨三联药业股份有限公司为上市公司;湖南千金湘江药业股份有限公司是上市公司千金药业控股子公司;江苏万高药业股份有限公司借南卫股份曲线上市;海南皇隆制药股份有限公司是新三板挂牌公司。

  7月15日,哈三联晚间公告称,公司使用华海药业缬沙坦原料药生产的缬沙坦分散片2017年及2018年一季度销售收入金额分别约为1713.29万元及386.23万元,销售收入占营业收入的比例分别约为1.49%及0.82%。

  此前,哈三联曾回复新京报记者,公司缬沙坦分散片尚未在国外上市销售,已实施召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的缬沙坦分散片的相关工作。哈三联7月底已经与经销商共同实施召回工作。

  新三板公司皇隆制药在2017年年报中曾指出,公司报告期内的营业收入及利润主要来源于缬沙坦分散片的销售,近三年其销售收入占母公司同期营业收入比重均超过55%,公司收入及利润来源相对集中。如果该产品的生产、销售出现异常,将对公司业绩产生较大的影响。

  与其他几家被点名的公司不一样的是,千金药业于7月17日在互动平台声称,公司旗下子公司湖南千金湘江药业的降压药缬沙坦胶囊的原料药不由华海药业提供,公司生产经营情况正常。

  7月30日,千金药业发布公告称,千金湘江上市销售的缬沙坦胶囊从未使用从华海药业购进的缬沙坦原料药。千金湘江从华海药业购进的缬沙坦原料药只用在了缬沙坦片剂的研发等方面。

  据披露,2017年千金湘江从新赛科公司购进缬沙坦原料药15085kg,实现缬沙坦胶囊销售16845万元,实现净利润1540万元,利润贡献占公司当期利润比重的6.24%。

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