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跨学科前沿系列(二)

线粒体,疾病溯源的一个突破口

2018-04-23 01:47:22 来源:健康报

  □记者 王潇雨


  作为细胞内一类重要的细胞器,线粒体有“能量工厂”的美誉。线粒体的损伤、过度氧化等与很多神经退行性疾病相关,如阿尔茨海默病、帕金森病等。通过干预线粒体损伤、提高线粒体功能,被认为是最有潜力延缓机体衰老与治疗衰老相关疾病的方式之一。

  在这一生物学与医学的交叉研究领域,世界范围内一大批顶尖科学家都在努力奋斗,相关突破性成果分别获得了1978年、1997年诺贝尔化学奖。近年来,该领域研究进展频频亮相《细胞》《自然》等杂志,如线粒体中发现遗传疾病根源、线粒体保护机体抵抗帕金森症、增强线粒体健康有望治疗阿尔茨海默病等。

  线粒体“肺部”研究开了好头

  清华大学生命科学学院杨茂君的微信头像图片是两条“飞龙”:一条是年画“中国龙”,另一条则是线粒体呼吸链复合物结构的三维图。这张图去年12月曾出现在《细胞》杂志网站的首页,也是杨茂君团队的研究成果。“这张图阐明了线粒体呼吸链复合物的作用方式及反应机理,也为人类攻克线粒体呼吸链系统异常所致的疾病,如阿尔茨海默综合征、帕金森综合征、多发性硬化、少年脊髓型共济失调以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症等提供了一个良好的开端。”杨茂君说。

  呼吸链是线粒体的“肺部”,决定着线粒体的生死存亡,解析呼吸链蛋白复合物的结构尤为重要。这正是杨茂君团队的研究方向。2005年,饶子和院士课题组的孙飞等在世界上首次报道了由4种不同蛋白质组成的复杂猪心线粒体复合物Ⅱ的精细三维结构,填补了线粒体结构生物学和细胞生物学领域中的空白。该研究成果也是《细胞》杂志自1980年以来首次完整地刊登中国科学家在本土完成的完整系统原创性研究成果。

  随着研究不断深入,科学家也发现,呼吸链上的蛋白复合物并不是完全独立存在的,而是以不同的方式组合,相互结合形成更高级的组织形式——“超级复合物”。2016年9月,杨茂君团队在《自然》在线发表了猪心呼吸体的冷冻电镜结构,为哺乳动物呼吸链复合物在线粒体上的精确组织形式和分子机理的阐释提供了重要信息。这一结构也是迄今世界上所解析的最大也是最复杂的不对称性膜蛋白超级复合物。接着,该团队进一步确定了呼吸链超级复合物更精确的组织形式,揭示了蛋白和蛋白辅因子之间更精致的相互作用。在此基础上,他们通过培养人源细胞,获得了“目前世界上所解析的最大也是最复杂的膜蛋白超大蛋白质机器结构”三维图像,也就是这张“双龙图”。

  杨茂君介绍,研究团队正在对已经上市的药进行分析,并发现了几十种药物的副作用靶点在呼吸链上。“这些发现可以帮助改进药物消减副作用。同时,我们还发现多种中药有效成分小分子化合物有调控线粒体呼吸链的功能,这将有助于开发中药资源。另外,蛋白质结构的解析还可弥补基因检测的不确定性,区分核心区域和边缘地带,与DNA序列突变一比对,就能预测突变是发生在细枝末节上还是关键位点了。”

  与神经、衰老的“机缘巧合”

  “虽然线粒体损伤被认为参与到很多神经退行性疾病发生中,但是它们之间直接的相关性发现却是一个巧合。”中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心副研究员高峰讲述了相关发现背后的故事。

  在20世纪70年代,一位美国马里兰大学的学生,私自在实验室合成一种毒品并给自己注射,结果其出现了帕金森病的症状。后来发现,在合成这种毒品的过程中,出现了一类叫MPTP的副产物,这种物质可以特异地诱导中脑黑质多巴胺能神经元的死亡丢失。在此基础上,人们发现,MPTP是线粒体电子传递链复合体一的抑制剂,其损伤线粒体并导致线粒体产生氧化损伤,进而把线粒体损伤和神经退行性疾病直接联系起来。

  “后续发现还有很多,比如农药鱼藤精、百草枯等,其实是线粒体电子传递链复合体一的抑制剂,这也推动了人们对农药残留等环境毒素对线粒体损伤与神经退行性疾病发生的相关性认识。”高峰说。

  但几十年过去,大量流行病学研究显示,在服用抗氧化剂的人群中,并没有出现显著的延缓衰老、降低衰老相关的疾病发生的现象。同时临床研究也发现,维生素E等抗氧化剂对治疗神经退行性疾病如帕金森病等神经退行性疾病无显著的疗效。

  “这也引起我们的反思,衰老过程中线粒体损伤与功能下降导致氧自由基的增加,的确会导致细胞的损伤,但只通过消除氧自由基可能并不能避免线粒体损伤与功能下降导致衰老和与衰老相关疾病的发生。很多新研究也证实了这一点。”高峰提示:“我们可能还需要合理的使用抗氧化剂,避免过度使用带来的副作用。而通过调节损伤线粒体的快速清除,促进线粒体的再生与稳态的形成,可能是避免线粒体损伤与功能下降带来损伤效应的有效途径。”

  国内研究也在升温

  线粒体研究对医学的贡献,还有着丰富的想象空间。

  线粒体不仅生产能量,它还是细胞内重要的钙离子库,调节细胞内的钙离子水平,同时是细胞内活性氧的主要“产地”。另外,线粒体还调节细胞凋亡的发生。高峰介绍,通过调控线粒体损伤降解、提升线粒体功能,被认为是最有潜力延缓机体衰老与治疗衰老相关疾病的方式之一。“前国家科技部、国家自然科学基金委已经组织很多专项针对衰老以及衰老相关疾病的研究,其中重要方向之一就是线粒体相关研究,这推动了很多研究的快速进展。”此外,线粒体还可以通过多种机制参与众多疾病的发生发展,如失明、耳聋、肾脏疾病、卒中及艾滋病病毒药物的毒性等均出现了线粒体功能障碍的现象。

  目前,以线粒体为靶标的药物分子设计及其机制研究已成为热门研究领域之一。但高峰也指出,从总体来看,国内开展线粒体相关的研究与国际还存在些差距,随着国家投入增多与科研人员的努力,这些差距会越来越小。

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