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大麻素受体结构有“阴阳双面”

对疼痛和多发性硬化症药物研发有重要作用
2017-07-12 13:42:48 | 来源:健康报 | 分享
  (记者胡德荣)上海科技大学iHuman研究所团队,近日成功解析了人源大麻素受体与激动剂复合物的三维精细结构,揭示了大麻素受体在激动剂调控下的结构特征和激活机制,对于炎症、疼痛和多发性硬化症的药物研发具有重要指导意义。相关研究近日发表在《自然》杂志上,并作为重点文章予以推介。
 
  大麻作为药物使用已有几千年历史,但长期以来,人们对其主要有效成分人源大麻素受体的模样一直不甚清楚,以其为靶点的新药研发也常因严重副作用而终止。
 
  GPCR是细胞表面存在的一种蛋白质,负责80%的跨细胞膜信号的接收和转导,目前有近40%的上市药都以GPCR为作用靶点。配体的性质决定了GPCR的状态:起激活作用的配体(激动剂)使受体活化,而起抑制作用的配体(拮抗剂)抑制受体活性的发挥,受体与这两类配体结合后呈现的三维结构可以说是这个受体的“阴阳双面”。针对不同的GPCR,激动剂或拮抗剂配体具有不同的药物开发价值。
 
  上海科技大学iHuman研究所团队于去年10月成功解析大麻素受体与小分子拮抗剂复合物的精细晶体结构后,与美国东北大学Makriyannis实验室合作,解析了大麻素受体与两种新型激动剂小分子的三维精细结构。科研人员发现,这与之前解析的大麻素受体拮抗剂小分子复合物结构相比,发生了很大的构象变化。这也从分子水平解释了为何大麻素受体可以与多种不同类型的配体相互作用,参与和调控人体中多种非常重要的生理活动,同时为今后针对GPCR的药物设计提供了新思路。
 
  iHuman研究所副所长刘志杰教授说:“看清了这个受体的‘阴阳双面’,不仅对内源性大麻素系统的功能机制研究极其重要,对炎症、疼痛和多发性硬化症的药物研发也有重要的指导意义。”

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