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基因编辑“培育”出优质干细胞

能够对细胞衰老和致瘤性转化产生双重抵抗作用
2017-07-12 13:05:39 | 来源:健康报 | 分享
  本报讯 (记者王潇雨)近日,中科院生物物理所、北京大学、中科院动物所和首都医科大学宣武医院等机构合作,首次利用基因编辑技术实现了人类干细胞的遗传增强。研究人员通过基因编辑改写了人类基因组遗传密码中的单个碱基,首次在实验室中获得了遗传增强的干细胞(GES细胞)。这种GES细胞能够对细胞衰老和致瘤性转化产生双重抵抗作用,为开展安全有效的干细胞治疗提供可能的解决途径。该成果近日发表在《细胞研究》上,相关技术已申请发明专利。
 
  “干细胞治疗的有效性和安全性是再生医学领域两个亟待解决的重要问题,我们期望通过基因编辑手段,对细胞内的关键基因和信号通路进行精确调控,提高干细胞活力并减弱致瘤性,最终获得优质安全的人类干细胞移植物。”研究通讯作者之一、中科院生物物理所研究员刘光慧介绍,研究人员通过筛选可以延缓干细胞衰老的小分子化合物,发现抗氧化转录因子NRF2的激动剂能延缓人类早衰症患者间充质干细胞的加速衰老。
 
  刘光慧说,既往低等模式生物研究显示,NRF2的缺失会导致生物体寿命缩短,反之其过表达有助于寿命的延长。该团队2016年已在《细胞》上发表文章提出,人类间充质干细胞的衰老伴随着NRF2蛋白水平的显著下调;反之,NRF2的功能增强能够改善衰老间充质干细胞的活力。因此,研究人员推测,在编码基因水平增强NRF2的活性或许能够延缓人类干细胞的衰老。
 
  基于此,研究团队利用第三代腺病毒载体HDAdV介导的基因编辑技术在人类胚胎干细胞中置换了NRF2基因第2号外显子中的单一核苷酸(A245G)。这一单碱基置换使得细胞中的NRF2蛋白脱离了其抑制蛋白KEAP1的束缚,进而通过转位至细胞核,激活一系列抗氧化和细胞保护基因的表达。
 
  随后,研究人员将基因编辑的人类胚胎干细胞定向诱导分化为具有治疗潜力的间充质干细胞,并发现它们的自我更新、抵抗应激和细胞衰老等能力显著增强。而且,由该种胚胎干细胞定向诱导分化而来的血管内皮细胞也表现出强大的抵御氧化损伤的能力。研究人员将GES细胞移植入小鼠体内,能够显著促进缺血损伤模型小鼠后肢血流的恢复,证明GES细胞在移植后能够表现出优于普通干细胞的再生修复能力。
 
  “令人兴奋的是,将GES细胞移植入免疫缺陷小鼠体内后不但不会形成肿瘤,而且GES细胞表现出对癌基因诱导的细胞恶性转化的强抵抗作用。在诸多癌基因激活的情况下,GES细胞仍然保持着高度的基因组稳定性。更有趣的是,经过遗传增强的人类胚胎干细胞在免疫缺陷小鼠体内仅能产生比对照胚胎干细胞小得多的畸胎瘤。”刘光慧介绍,实验提示,即便GES细胞移植物中残留了少量未分化的多能干细胞,其在体内形成畸胎瘤的能力也已被大大削弱,这就进一步降低了安全风险。
 
  “研究显示,通过NRF2基因的单碱基置换可以赋予人类干细胞更强的抵御应激和衰老的能力,以及再生修复功能,甚至对干细胞癌变的抵抗活性。”刘光慧表示,该研究不仅创造了一种优质安全的人类间充质干细胞,更重要的是为针对不同组织类型及疾病特性设计不同遗传增强方案的研究奠定了基础,使得规模和标准化制备优质安全的人类干细胞移植材料成为可能。

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