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男性无精症基因突变机制被发现

或将为临床治疗带来新契机
2017-06-12 07:12:59 | 来源:健康报 | 分享

  本报讯 (记者胡德荣)中国科学院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究组,与上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组合作的一项研究,首次发现人类Piwi基因突变可导致男性不育。相关研究论文日前在线发表在国际著名学术刊物《细胞》杂志上。

  据不完全统计,在我国不孕不育原因中,男性因素约占50%,非梗阻性无精、弱精及精子畸形,是造成男性不育的重要原因,但医学界对其致病原因及机制还不甚了解,导致临床诊断和治疗策略极其有限。

  研究发现,Piwi基因特异性地在动物生殖系细胞中表达。在高等动物中,Piwi主要在雄性生殖细胞中表达。PIWI蛋白质特异性地结合一类被称为piRNA的小分子非编码调控RNA,形成piRNA/PIWI功能复合物,通过沉默生殖系细胞中的转座元件及调控其他下游靶RNA分子,维持生殖细胞基因组稳定,为动物生殖细胞发育分化所必需。已有研究表明,在线虫、果蝇、斑马鱼等低等动物中,敲除Piwi基因将导致雄性和雌性动物均不育,而在小鼠中敲除Piwi基因,则致雄性不育。人基因组共编码了4个PIWI蛋白,均在睾丸组织高表达,但到目前为止,关于PIWI蛋白在人类精子形成中的功能和作用机制未见任何报道,对Piwi基因突变在男性不育症发生中的作用,也几乎一无所知。

  两组科研人员筛查了413例临床无精、弱精症患者Hiwi基因上控制HIWI蛋白泛素化修饰降解的关键元件D-box,发现有3名病人在此元件中存在杂合性基因突变,此类突变可来源于基因自发突变,也可由母亲遗传获得。为鉴定此类突变是否是造成这些患者发生无精和少弱精的原因,科研人员将其中的一组突变条件型敲入小鼠Piwi基因(Miwi),研究此类突变对精子形成的作用。

  研究发现,Miwi D-box杂合突变小鼠均出现雄性不育,精子表型也与患者一致。深入研究发现,Miwi D-box杂合突变小鼠精子发生阻滞在延长型精子细胞发育阶段,尽管能产生少量精子,但精子形态异常、细胞核结构疏松、无活力。进一步的机制研究揭示,MIWI蛋白与组蛋白泛素连接酶RNF8相互作用,可将RNF8扣留在精子细胞胞质中,导致组蛋白大量滞留在精子中,最终造成精子数量剧烈减少、精子头部结构异常及精子活力丧失。

  科研人员发现,将一段RNF8 N-端多肽导入突变小鼠的精子细胞中,可有效阻断MIWI对内源RNF8的扣留,恢复精子活动能力,提示这一策略可有效治疗无精症和少弱精症。

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