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为国产仿制药崛起扫清障碍

本报记者 刘志勇
2016-10-25 08:30:03 | 来源:健康报 | 分享
 
深入落实药品集中采购政策交流会现场。本报记者刘志勇摄

10月22日,由国家卫生计生委药政司指导,健康报社主办的深入落实药品集中采购政策交流会在四川省成都市举行,与会代表、专家就深入落实药品集中采购政策、仿制药一致性评价以及医保支付标准在药品集中采购工作中的作用等议题展开深入交流。大家认为,我国仿制药面临全球近百个畅销药品专利到期的重大利好,要完善政策、理顺机制,为国产仿制药崛起扫清障碍。

 

仿制药

打破垄断 形成竞争 患者受益

从定义上讲,原研药也叫新化学实体、专利药、原创性新药,仿制药也可叫非专利药物。原研药和仿制药在研发、审批等环节有着怎样的不同?各自在临床使用中具有什么样的意义?北京大学药学院张烜教授介绍了原研药与仿制药从定义到临床应用中的差异。

张烜介绍,原研药是指具有自主知识产权的专利药物,受到专利保护期的保护,“原研药特别强调化学结构的新颖性及新的治疗用途,必须在以前的研究文献或专利中,均未见报道;经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验,确证安全性、有效性以及质量可控性,才得以获准上市”。

因此,原研药的研发涉及多个学科,包括分子生物学、分子药理学、药物化学、计算机辅助设计、药物分析、药理学等,具有风险高、投资大、耗时长等特点,一般需要经历10年~15年的时间,耗资可高达数10亿美元。

当原研药过了专利保护期,非专利企业才可以仿制,仿制药应与原研药具有相同的活性成分。美国FDA指出,仿制药需和被仿制产品的适应证、剂型、规格、给药途径一致,生物等效,质量符合相同的要求。“仿制药研发的特点是省时、省资、省力、风险低,具有降低医疗支出、提高药品的可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益”。

张烜说,由于原研药已经进行了大量研究、积攒了大量数据,因此,企业在申报仿制药时,药理和安全相关的诸多数据可以直接用原研药的数据来替代;但仿制药的注册审批,必须开展严格的生物有效性评价,达到与原研药生物等效的基本要求。

尽管如此,原研药与仿制药还是有着不尽相同的临床意义。张烜表示,原研药经过严格的筛选过程,长期的安全性评价及完整的I、II、III期临床试验,疗效及安全性接受了长期、广泛的验证。而且在药品上市后还要对使用人员进行相关培训,确保用药的合理性及规范性,以及控制可能出现的不良反应及提供应急处理方法,因此“原研药在临床使用过程中,很少会出现问题”。

张烜说,原研药研发关注的不仅仅是药学研究,还包括药理、毒理、药效等方面,更关注安全性和有效性。而仿制药研发可免除临床研究,重点关注药学研究和生物等效性评价,审批时也只提交部分申报资料。“原研药与仿制药研发过程完全不同,而且辅料种类、制备工艺等方面存在差异,可能造成仿制药与原研药在安全性和有效性方面的差异”。

单纯的生物等效性不等于临床等效性。美国家庭医师学会在1998年发布的“针对仿制药的白皮书”中提出,强调原研药和仿制药的任意的替代实际上是有风险的。由于原研药和仿制药用的辅料不同,如果辅料的种类、用量存在差异,那么有可能会影响到药效的发挥。同时,白皮书指出,“对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病,仿制药均不可作强迫性的替换”。在急救病人时,尽量使用原研药。

张烜认为,美国家庭医师学会的白皮书虽然不具法规性,但研究报告用事实来表明原研药的疗效和安全性是仿制药不可替代的,尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是如此。

但是,仿制药的存在同样具有重要的合理性,打破原研药的垄断、与原研药形成竞争关系,最大的好处是患者受益,可以为患者带来安全、有效、价廉的药物;原研药和仿制药在临床上都具有非常重要的意义。

我国在2012年制订的《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》中要求,已经批准上市的仿制药品,要在质量和疗效上与原研药品能够一致,与原研药品可以相互替代。张恒说,这项工作有利于节约医药费用,对提升我国制药行业发展质量,保障药品安全性和有效性,促进医药产业升级和结构调整,增强国际竞争能力,具有十分重要的意义。

张烜说:“目前我国原研药研发还在路上,仿制药质量的提高也在路上,希望不远的将来老百姓可以用上更好更安全也更经济的药品,提升整个民族的健康的水平。”

 

医保支付标准

谁都不能缺位的谈判

明确医保支付标准的呼声由来已久。2015年4月,我国实行新一轮药品价格改革以来,业内外更是“翘首以盼”。2015年10月,人力资源和社会保障部新闻发言人李忠曾向媒体表示,医保支付标准有很多比较成熟的国际经验,人社部已经起草了基本医疗保险药品支付标准制定的试行规则,并在一定范围内征求了意见。但医保支付标准何时揭开“神秘面纱”?未来的医保支付标准将是何种“长相”,目前来看皆未可知。

国家卫生计生委卫生发展研究中心副研究员向国春认为,医保支付标准的建立是一项医保基金管理部门、医疗机构、药品企业都不能缺位的谈判;而且医保支付标准的建立应该是一个不断修正、螺旋下降的过程。

向国春表示,医保支付标准是一个舶来品,在药价放开后,作为新的药品价格形成机制中的重要一环,更加引起业内关注。“医保支付标准实际上是指医保经办机构通过对医保补偿水平的控制来实现对药品价格的规制,更多关注对医保费用风险的控制,并不强调对患者的费用风险进行管控;但可以通过引导企业主动降低价格、取得量价平衡,实现患者以更低的价格获得药品”。

以费用风险管控为目的的医保政策包括多个层面。在宏观层面上,根据每一家医疗机构前几年的医疗费用情况或医保补偿情况,在每年确定一定比例增幅的基础上,确定年度医保基金预付总额,但目前我国的医保总额预付只能称作简单的总额控制。中观层面,通过按病种、按床日等支付方式改革,以及控制药占比、平均住院天数等传统指标来实现控制费用。而制定医保支付标准,属于微观层面的控制费措施。

向国春表示,根据我国的实际情况,医保支付标准的制定应该建立在开展医保支付方式改革的基础之上,通过按病种、按床日等打包付费方式,使一部分药品费用真正变成医疗机构的成本,促使医疗机构主动控制药品价格;“如此一来,只有仍然实行按项目付费的药品需要明确医保支付标准,因为这些药品仍然按定额或按比例报销”。

1989年,德国在医保系统内引入药品参考价格的理念,将在临床上具有相互替代性的成本较低药品划为一组,确定一个通用的补偿水平即为参考价格。在参考价格方案中,每一组内的药品生产公司可自由定价,但是高于参考价格的价差需由病人来支付。参考定价方案适用于法定医疗保障制度支付范围内的药品、具有相同有效成分的药品、药理作用和治疗效果相等而可以归类的所有药品。

此外,根据药品的生物等效性、药学和临床上的可比活性及临床治疗功能等因素,德国将医保参考价体系内的所有药品分为三个等级,第一等级包括202个参考价组,涵盖1.58万余个药品;第二等级包括39个参考价组,涵盖1.21万余个药品;第三等级包括33个参考价组,涵盖4800余个药品。向国春介绍,每个参考价组在划定医保支付参考价时,遵循的原则是约80%的药品价格低于医保支付参考价,在第一等级药品中,有84.75%的药品价格在参考价格以下,第二等级、第三等级分别为84.52%和74.84%。“通过参考价体系制定医保支付标准,有利于引导患者在同一等级和疗效组内,选择价格较低的药品,最终通过竞争鼓励药品生产企业降低价格”。

向国春表示,德国医保参考价体系建立该国完善的组织管理机构、严格的药物经济学评价和药品分类管理的基础上。“德国并没有医保药品目录,而是建立医保逆目录,所有批准上市药品,只要没有被列入逆目录就可纳入医保报销;由医疗保健质量和效率研究所负责依据严格的药物经济学评价结果,对所有药品进行评估和分类。”向国春说,该研究所会认真评估一种新药是否带来了新的临床收益,如果是就列为创新药,由联邦疾病基金总会、私人医疗保险公司协会等与药品企业开展谈判确定药品的医保支付标准,以鼓励企业研发创新专利药品;没有新的临床收益的药品则全部纳入医保参考定价体系。

制定合理的医保支付标准,需要综合考虑医保基金的支付水平、企业生存空间和合理利润、医务人员薪酬制度等多个方面。向国春说,考虑到各个领域存在的不足和缺陷,我国可能很难在短时间内建立成熟的医保支付标准体系,“更为现实的情况是鼓励地方探索,分阶段逐步实施”。

向国春认为,在目前的初级阶段,药品主要由卫生行政部门组织采购,医保部门参与度不够,药价难以理顺、难以形成科学的医保支付标准,更多表现为在采购价格基础上产生的医保支付价。在逐步推开医保支付方式改革的过渡阶段,更多药品成为医疗机构的成本项,医保部门只需针对单独支付的药品设立支付标准。在真正实现政府主导下由医疗机构自主采购药品的成熟阶段,才可能建立科学的、更加接近市场价格的医保支付标准。

“医保支付标准的建立需要相关各方的积极参与,医保基金管理部门、医疗机构、药品企业都不能缺位;而且医保支付标准的建立应该是一个不断修正、螺旋下降的过程”,向国春说。

 

一致性评价

让国产仿制药扭转乾坤

据统计,2017年之前,全球将有近100个畅销药品专利到期,绝大部分“重磅炸弹”品种都将面临仿制药的竞争。同时,仿制药长期以来是中国医药消费市场的“中流砥柱”,其销售额在处方药中的占比一直维持在80%以上,在整个行业中的占比也维持在60%以上。如何抓住这个全球畅销药品专利到期的重大机遇,实现我国仿制药从质量到疗效的提升和逆袭,是摆在我国制药企业面前的重大机遇和挑战。

会议上,中国医学科学院药物研究所郑稳生研究员介绍了他对仿制药一致性评价的研究。他认为,仿制药一致性评价有望让国产仿制药扭转乾坤,不仅会持续提高我国的药用辅料、包材及全面的仿制药质量,加快我国医药产业的优胜劣汰、转型升级步伐,还将提升我国制剂生产水平,进一步推动我国制剂产品走向国际市场,提高国际竞争能力。

“中流砥柱”受困于低价中标

郑稳生说, 仿制药与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用,但仿制药的价格要低很多,具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益,世界各国纷纷通过立法等形式扶持仿制药行业发展。目前,全球仿制药市场规模约为4350亿美元,预计到2017年行业市场占有份额将增长至36%。

郑稳生说,长期以来,仿制药是中国医药消费市场的“中流砥柱”,其销售额在处方药中的占比一直维持在80%,在整个行业中的占比也维持在60%以上的水平。“未来一段时间,应该说仿制药仍然是中国医药市场的主导力量,2015年中国仿制药销售额占处方药销售额比例和仿制药销售额占行业总销售额比例为80%和62%。

但是,仿制药面临机遇的同时,也有不少风险。郑稳生举例称,政府、公共机构和私有医疗保险公司都将很大程度继续依赖仿制药以控制患者的医疗保险费用,这为行业的长期发展创造了机会;但同时,这些机构最常做的是减少预算和资源,加上招标时采取的“价低者得”的做法给生产商带来很大压力,要求生产商不断降低价格的同时,还要保证药品的安全性、有效性或供应的可靠性,其最终的结果往往是产品供应和利润持续下滑。“生产商还不得不面对其他各种复杂的挑战,比如日趋严格的监管,提高了药品追踪和溯源的要求,使得药企为了在各国市场确保合规而增加成本”。

“世界第一”拖累于研发劣势

目前,我国各种化合物和制剂仿制技术能力不断提高,原料药和制剂产能已经跃居世界第一位,而且原材料、劳动力、环境、管理等成本均低于发达国家,这些都是我国在仿制药研发和生产中的优势所在。

“尽管在仿制药研发方面具有一定的优势,但是我国仿制药研发的劣势同样十分明显。” 郑稳生提出,最主要的问题是研发资金投入不足,缺乏有效的研发体系;技术壁垒难以克服,低端重复仿制现象严重;对仿制药的质量管理不规范,市场上的仿制药质量良莠不齐;审批速度慢,仿制药审评积压严重,企业仿制药研发积极性受影响等。

“在我国,某些非专利药物的短缺问题不容忽视,比如临床常用廉价药、临床必需的小品种药等。造成这一问题的原因是生产、流通和使用各环节以及药品产业政策综合作用造成的,包括药品价格低、盈利少甚至亏损,还包括原料药物供应不足等多个方面。”郑稳生表示,药物短缺是多因素作用的结果,应通过市场调节和政府积极干预,从应对药品短缺的机构设置、药品短缺的发现和处理机制以及药品退出机制等方面建立一系列管理措施。建立应对药品短缺的相应制度,把药品短缺管理上升到国家层面,严格药品准入和注册管理制度,加大非专利药的仿制力度,通过仿制药质量一致性评价体系的建立,提高我国非专利药的质量,同时从政策上支持仿制药生产企业,帮助企业优化生产线,生产临床关键药物,建立关键药物的国家储备,完善药品供应和储备体制,“针对我国现有的研发水平和阶段制定鼓励政策”。

一致性评价有望扭转乾坤

开展仿制药一致性评价,可以促使仿制药在质量和疗效上与原研药一致,实现在临床上替代原研药,这不仅可以节约医疗费用,还有利于提高我国仿制药的质量,提升制药行业的整体发展水平,保证公众用药安全有效。“过去我们批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求,有些药品在疗效上与原研药存在一些差距;美国、日本等国家也都经历了同样的过程,日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作;仿制药一致性评价在我国既是补课也是创新。”郑稳生说。

仿制药在保障百姓健康和推动中国医疗卫生事业发展中发挥了不可替代的作用,但不可否认的是,我国的绝大部分仿制药虽然能够保证安全性,但在质量和疗效上跟原研药存在一定差异。扎实完成一致性评价工作,将使我国的仿制药质量得到大幅提升,百姓用药的有效性也能随之得到保障。

此外,临床上优先使用通过一致性评价的仿制药替代原研药,能够大大降低百姓的用药负担,减少医保支出、提高医保基金的使用效率;同时进一步推动我国医药产业的国际化进程。郑稳生说,我国是制药大国,但并非制药强国。在国际医药市场,我国还是以原料药出口为主,制剂出口无论是品种还是金额,所占的比重都较小,造成这一现象的根本原因在于制剂水平的相对落后。

郑稳生说,“仿制药质量提高了,临床上实现与原研药相互替代,就能够推动药品生产领域的结构性改革”。

 

实践·声音

遇到了棘手问题 积累了宝贵经验

四川省药械集中采购服务中心主任徐立刚介绍,四川新一轮药品集中采购中的第二批双信封招标药品将于近日开标,至此,该省始于去年的新一轮药品集中采购工作接近尾声,仅剩2600余个谈判(议价)药品的议价确认工作。四川在开展新一轮药品集中采购工作中坚持人性化处理工作中遇到的难题,取得了良好的经济和社会效益。

2015年10月,四川省首批启动价格昂贵、社会关注度高的抗肿瘤药品的双信封招标工作,共涉及10个品种、29个品规、133个产品;共对11个招标单元和69个竞价产品进行现场商务标报价及开标,其中61个产品成功报价;与2014年的挂网价格相比,22个中标产品平均降幅56.23%,最大降幅为82.95%;降幅最大药品的中标价低于当时的全国最低价20%以上。

2016年1月,该省启动第二批双信封招标采购工作,涉及2014年该省应招标药品中其余316个品种、2388个品规。根据企业基础信息制定医疗机构报量清单,本着有什么招什么的原则,该省5156家医疗机构全部参与报量,形成第二批双信封招标采购清单;全国共有1202家企业投递经济技术标资料,申报6532个产品。历时8个多月,该省已完成全部经济技术标评审,目前已公布商务标入围结果,入围商务标药品共计5778个,其中双信封招标药品3529个、谈判(议价)药品2249个。

徐立刚介绍,该省根据我国市场药品质量的实际情况,科学设置竞价分组,兼顾药品质量与价格,规范招标剂型和规格,制定竞价组划分细则、筛选临床常用剂型、明确包装申报要求,推进药品剂型、规格、包装的标准化。

该省设定专门指标,加大优质生产企业及药品的入围分值权重,每种药品设定3个竞价组,确保优质药品的中标概率,每个竞价组确定两个报价最低的企业中标;少于3家企业投标、竞争不充分的竞价组药品,进入谈判(议价)采购中,设定谈判上限价格和参考价格,以全国最低中标价为基础开展谈判采购。此外,该省还招标采购中落标的药品制定了人性化的政策,允许其进入挂网限量采购,“虽然没有中标也允许企业挂网销售一定数量的药品,避免某种药品完全失去四川市场”。

“四川省的文件出台后,因为严格按照国务院7号文和国家卫生计生委70号文的要求设计具体方案,实际运行起来发现还是有很多问题没有想到。”徐立刚表示,四川省在开展新一轮药品集中采购的过程中,遇到了不少棘手的难题,但也在逐一解决问题的过程中积累了宝贵的经验。

针对企业提出的众多方案未予明确的问题,四川省药械集中采购中心进行了集中梳理,提交给由12个政府部门组成的四川省药械集中采购工作联席会议,由这个药品集中采购领域的“最高机构”讨论后,形成针对有关内容的解释说明,并作为方案的补充对外公布,大大减少了采购机构的事务性工作,加快了药品集中采购进程。

四川省行政区划分众多,拥有各类公立医院多达7000余家,及时准确收集医疗机构年度采购量就成了一个大难题;该省针对医疗机构网上报量工作开展专题培训,将责任落实到各级卫生行政部门,甘孜州、阿坝州等偏远地区以联合体方式统一上报。

此外,在双信封招标采购经济技术标投标过程中,企业对投标资质材料要求等存在较多疑问,为便于企业规范提交申报材料,该省针对投标企业举办投标资质条件和资料申报要求举行免费培训,先后通过4场培训会覆盖了1200多家企业,专门进行解释和答疑。“药品生产企业提交的专利证明十分庞杂,甚至很多专利领域闻所未闻,这给专利认定工作带来了极大困难”,徐立刚说,四川省严格按方案要求进行判定,并将化合物发明专利产品的核心专利资质材料一并影印公示,接受社会监督和澄清。


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