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新型口服制剂成抗凝领域热点

2014-09-16 08:24:29 来源:健康报
本报记者 吴卫红

  “在我治疗的病人里,新型口服抗凝剂预防房颤引起的中风和全身性栓塞风险,给病人带来的变化最大。之前,我们依赖β受体阻滞剂,但效果不理想。新抗凝剂不需要监控,对非瓣膜性房颤的安全性不错,目前还没有遇到出血患者。希望该药能挽救更多病人的生命。”这是尼日利亚哈科特港大学医院的一位心脏病专家在2014欧洲心脏病大会(ESC)网站的留言。

  新型口服抗凝剂(NOAC)是本次大会的热点,仅拜耳医药研发的利伐沙班就在大会上公布了一项临床试验结果并宣布启动3项研究。自2011年新型口服抗凝剂先后被美国FDA、欧盟批准用于房颤患者后,在临床上迅速升温。据《美国医学杂志》日前公布,研究人员分析了一家大型美国医疗保险公司的数据发现,2010年~2013年,NOAC占新处方的62%,这说明医生迅速采用NOAC替代华法林用于房颤的治疗。

  新型口服抗凝剂姗姗来迟

  抗凝治疗主要是为防止血栓形成。血栓分为静脉血栓和动脉血栓,前者包括肺栓塞和深静脉血栓;后者包括心房颤动(AF)引起脑栓塞和急性冠脉综合征(ACS)。心房颤动引发中风主要是由颤动的心房导致血液淤滞形成血栓,血栓随血流进入大脑循环发生堵塞,引发缺血性脑中风。约有1/3的房颤患者会发生中风,比一般人的中风风险高5倍;每6个脑中风病人中,就有1人和房颤有关。

  华法林即维生素K拮抗剂,是上世纪40年代开发的老药。它可使体内维生素K无法参与凝血反应,从而防止血液凝固,避免血栓形成。由于华法林服药周期较长,为了监测疗效和出血副作用,需要定期抽血检测,特别是服药第一个月检测特别频繁。此外,华法林受饮食中维生素K摄入的影响大,与其他药物也易相互作用,因此病人对该药的依从性较差,医生用起来也不顺手。一项34个国家参与的大型多中心研究The Garifield显示,大多数新被诊断的AF病人没有根据中风风险和治疗指引用药。

  因此,无需常规监测或频繁调整剂量,发生药物相互作用风险低,没有饮食限制的新型口服抗凝剂上市,受到临床医生的欢迎也就不难理解了。NOAC包括凝血酶抑制剂达比加群、Xa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班。每个新抗凝剂都选择华法林做对照药研究测试安全性和有效性。第一个口服Xa因子抑制剂利伐沙班的研究项目是ROCKET AF,结果显示其预防中风和全身性栓塞不劣于华法林,总体出血率相似而致死性出血和颅内出血显著减少。2011年11月~2012年5月,利伐沙班先后获美国、欧盟、英国批准,用于房颤患者预防卒中和全身栓塞风险。

  为完善治疗策略积累证据

  每一种药物都需要有如何使用的详细建议,以及是否应当用于一线治疗或替代治疗等,而这些建议要用证据说话。新型口服抗凝剂仍需要做更多的前瞻性研究,以给临床医生更多的参考。意大利米兰大学的Riccardo Cappato博士日前在2014ESC大会上汇报了第一个接受电复律的房颤患者应用NOAC(名为X-VERT)的研究结果。

  电复律是房颤患者常规接受的治疗手段,目的是恢复心脏正常节律。目前的指南推荐,至少要在接受电复律之前3周进行维生素K拮抗剂(VKA)有效抗凝,在电复律后还需要服用4周的口服抗凝剂。X-VERT的结果表明,利伐沙班与VKA同样有效和安全,并且只需在术前1周给药。该研究提示,利伐沙班很有可能在房颤电复律中成为VKA的一个临床替代品——该药物可以一天一次给药,并且不需要像华法林那样测定INR值。相关文章同时发表在《欧洲心脏病学杂志》上。

  目前,共有16个国家141个中心的1504名血流动力学稳定的非瓣膜性房颤患者入选X-VERT,北京安贞医院马长生教授领衔中国大陆参与了研究。马长生教授告诉记者,X-VERT设计非常严谨,为在临床实践中代替VKA提供了可靠的方法学证据。

  开展一项有足够影响力的临床试验是非常困难的事情,大量临床试验只是过渡,还需要临床实践中成千上万病例的积累。据了解,X-VERT是利伐沙班持续评估的一部分,目前有超过27.5万名患者参与了利伐沙班所有临床试验与真实世界临床实践。

  更多研究相继展开

  拜耳医药与其开发合作伙伴强生制药在2014ESC大会上宣布,拓展利伐沙班在有动脉血栓栓塞风险的患者中预防血栓的研究,涵盖人群包括:原因不明性栓塞性卒中(ESUS)患者,正在接受外周动脉干预措施的外周动脉疾病(PAD)患者,急性冠脉综合征(ACS)患者。

  拜耳全球开发总裁Joerg Moeller博士说:“利伐沙班已批准用于预防和治疗各种静脉和动脉血栓栓塞性疾病等7个领域的5个适应证,这超过其他新型口服抗凝剂。然而,仍有一些领域存在未满足的医疗需求。在这些领域,很多患者因患血栓面临某些严重并且经常致命的疾病风险,使用利伐沙班有可能使更多患者受益。”

  ESUS大约占缺血性卒中的25%,但在对这些患者实施二级预防时,现有知识或数据有限,难以用于指导治疗决策。NAVIGATE ESUS是一项全球性3期临床研究,用于申报新适应证。其设计目的是评价利伐沙班治疗原因不明性栓塞性卒中患者。研究将招募大约7000名患者,在至少25个国家开展。

  全球大约有2.02亿人患外周动脉疾病,随着动脉内斑块的进展,流向四肢和心脏的血流速度减慢。PAD患者不仅动脉粥样硬化血栓形成性事件的风险增加,例如卒中、心肌梗死、心血管死亡,截肢和急性肢体缺血的风险也增加。VOYAGER PAD将在正在接受外周动脉干预措施的外周动脉疾病患者中,探索利伐沙班减少血栓性血管并发症的潜在获益。这也是一项全球性3期“申请适应证”研究,将在20多个国家招募5000多名患者。

  GEMINI ACS 1是一项全球性2期研究,设计目的是在ACS患者中评价利伐沙班的长期预防作用。研究将招募来自10多个国家的大约2000名~3000名患者。如果GEMINI ACS 1成功,会随后开展一项确证性,具有完全把握度的全球性3期研究。

  新型口服抗凝剂目前仍存在费用高、有出血风险、个体化治疗有待积累经验等问题,但由于其简便、安全、有效等优点,相信在未来相当长的时间里都将是抗凝领域关注的热点。


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