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闻玉梅:医学科研领域里的“傲雪红梅”

2015-11-27 07:46:38 来源:健康报
■ 采写、摄影/本报记者 孙国根
 
闻玉梅和学生们在实验室。
闻玉梅正在做实验。
    她是中国工程院为数不多的女院士;她在国际上首创“复合物型治疗性乙肝疫苗”,为数以亿计的慢性肝炎患者和乙肝病毒携带者带来希望;她是抗击非典全国优秀共产党员,在接触大量活病毒的19个日夜,与科技人员一起,初步研制出“灭活SARS病毒免疫预防滴鼻剂”。
    说起成绩,她总是轻描淡写,但谈起科研教学,她兴致勃勃、滔滔不绝……如今,年逾八旬的她,依然迈着虔诚的脚步在医学的世界里一路向前。

    ■ 梅花香自苦寒来
    风雨砥砺的医家名姝
    走进闻玉梅教授的办公室,首先映入眼帘的是中央美术学院教授、著名油画家闻立鹏先生的一幅作品,画面上是一株傲雪怒放的红梅。“梅花香自苦寒来”,这正是闻玉梅教授一生为学、为师、为人的真实写照。看到这幅画,闻教授禁不住谈起自己的家世,将自己的为学之路娓娓道出。
    1934年1月16日的隆冬,闻玉梅出生在一个充满了文化气息的医学世家中。闻玉梅的母亲桂质良女士出身书香门第,1921年以第一名的优异成绩,考取了清华留美学堂赴美,于威尔斯利大学取得博士学位。在威尔斯利大学求学期间,桂质良以优异的成绩获得了一枚珍贵的“金钥匙奖”,这是当时中国女子第一次获得美国威尔斯利大学该项奖励。待闻玉梅懂事,母亲便把这枚金钥匙送给了她,鼓励她努力读书,自强不息。
    而闻玉梅的父亲闻亦传先生则是著名诗人、学者、爱国民主战士闻一多先生的堂兄。前文中提到的闻立鹏先生就是闻一多先生的儿子。闻亦传先生先后毕业于清华大学、美国芝加哥大学,获医学博士学位,后就教于北京协和医院。闻玉梅继承了父母的聪颖、勤奋,也感受着他们对事业执著追求的热情。然而,造物弄人。1940年,闻玉梅年仅6岁时,父亲因肺炎久治不愈离开了她们母女。闻妈妈强忍悲痛,行医、兼课,硬是撑起了一个家,努力拉扯着两个未成年的女儿。而闻玉梅也没有辜负她的期望,读书时每次都以优异的成绩报答母亲,同时开始想办法帮母亲分担家庭重负。在(北京)圣母玛丽亚女中念预二(相当于今天小学6年级)的时候,她便开始利用晚上的时间给初二、初三的学生补习英语,补贴家用。
    新中国成立后,闻妈妈作为一名精神神经科专家开业、做兼职教授,生活渐渐稳定,闻玉梅也长大成人。可是,不幸却再次降临。1956年6月,正当闻玉梅即将以优异成绩于上海第一医学院毕业之际,年仅56岁的母亲突然因胆囊炎住进了延安医院,不久便去世了。手里握紧母亲的金钥匙,闻玉梅忍住悲痛参加了全国首次“副博士研究生”招考,以优异的成绩成为上海第二医学院余贺教授的研究生。1957年,受政治运动的影响,闻玉梅不得以放弃了自己的研究生生活,回到上医做助教、下乡。直到1960年,她才作为基础部重点师资获重点培养,并正式拜林飞卿教授为师。3年后, 林飞卿教授把她推荐给了北京协和医大一级教授、中科院院士谢少文,继续学习。然而“阶级斗争”和“文革”又一次一次打乱了她学术研究的脚步,尽管受着种种干扰,但她仍坚持白天劳动、晚上学习。
    历经磨难,终于迎来了改革开放。“这是我一生中的黄金时段!”1980年4月,闻玉梅获得世界卫生组织资助,首次踏出国门,到英国伦敦大学进修,“那次,我简直就像刘姥姥进大观园一样。”闻玉梅如饥似渴地拼命学习,短短3个月,她就发表了一篇论文。1981年10月,闻玉梅已是上医微生物学教研室主任。但当时却有一个去美国国立卫生研究院学习一年的绝好机会。为难之下,当时已是77岁高龄的林飞卿教授再度出山:“你走吧,我替你再做一年主任。出去,你一定会学到很多东西回来,我相信你。”牢记恩师的嘱托,闻玉梅异常珍惜这个机会,她拼了命夜以继日地学习。那时她已经40多岁,记忆力大不如前,但还是凭着超人的毅力,考试照样名列前茅。
    天道酬勤。这些年来,在医学微生物的科学世界里,闻玉梅发现了我国乙肝病毒的多种变异株,系统阐述了我国乙肝病毒持续感染的机理,提出了乙肝病毒表面抗原免疫耐受性的观点,并研究了消除免疫耐受性的治疗策略,创造性地设计出拥有我国专利权的乙肝表面抗原-抗体复合物型治疗性疫苗。她还启动和参与细菌基因组,指导实验室开展表皮葡萄球菌基因组学与生物膜的研究。
    谈到这些年自己在学术领域的收获,闻玉梅教授充满感激之情:“这首先应当感激我的两位恩师。林飞卿教授教会了我治学要严谨;谢少文教授培养了我的创造性思维。是他们对我一直以来的帮助、指导才养成了我一路以来治学的态度和习惯。”
    ■ 宝剑锋从磨砺出
    乙肝治疗路上的追梦先锋
    乙肝是我国最严重的微生物感染性疾病之一,它不仅严重威胁人民健康,而且病毒引起的持续性感染可发展为肝硬化、肝癌。中国有1.2亿的人感染乙肝病毒,这是一个令人震惊的数字。基于自己原有的免疫学基础及改革开放以来所学习的分子病毒学基础,闻玉梅决定开始实施用免疫技术治疗乙肝的研究。而在诸多免疫治疗技术中,采用主动免疫(即研发治疗性疫苗)技术,不仅实施方便,价格也相对低廉。如果研发成功,将是百姓用得起的产品。
    在前期对慢性乙肝患者免疫应答的研究中,闻玉梅发现,机体对乙肝病毒的免疫耐受是我国乙肝病毒持续感染的主要原因。通过进一步查阅及思考,1987年,她首先提出“消除对乙肝病毒抗原免疫耐受性” 治疗的新观点。当时,国内既没有黑猩猩也没有土拨鼠,闻玉梅的第一位博士研究生瞿涤,就从鸭肝疳病毒感染开始了研究。然后,另两位研究生徐永耀、熊思东在此基础上,用鸭乙肝病毒感染的幼龄鸭建立了乙肝病毒免疫耐受动物模型。此后,闻玉梅又设计改变原病毒的表面抗原为“新”抗原。该设想经过5年的动物实验研究,设计了5种消除免疫耐受性的治疗性疫苗,并在动物模型中考核疗效,从中发现抗原-抗体复合性疫苗有较显著疗效。以后,课题组何丽芳教授与香港大学吴文翰教授合作,利用乙肝转基因小鼠模型进一步证实,该研究可发展为治疗性疫苗。
    此时,该研究路线及方法已获国家及美国等发明专利。1997年,重组型治疗性疫苗被列为国家“863计划”生物领域“九五”重大项目之一,并终于在2002年有了转化为产品的工艺条件(乙克),在2005年开始了临床一期研究。至今,乙克已经历了一、二、三期临床研究,目前在三期临床第二阶段的400余名慢性肝炎患者中,进一步作临床疗效验证。
    在漫长的转化型研究期间,闻玉梅及实验团队在乙肝基础研究方面不断发现与创新的同时,也经历了艰辛的付出。不管时间过去多久,同事们仍清楚地记得这么一件事:在原抗体复合物针剂临床使用前,需要少数志愿者做试验。当时,年高体弱的闻玉梅竟不顾自己的身体,坚持首先在自己身上试验,带头抽血、注射,一直持续做了9个星期。可对这些,闻玉梅似乎觉得不值一提。在她看来,“我国自行研究、设计并可进入临床研究的创新性乙肝治疗性疫苗”,才是她心中摆得最高的东西。
    ■ 万水千山只等闲
    对抗SARS的排头女将
    2003年初,“SARS”在中国大地肆虐。
    中国工程院院土钟南山、闻玉梅联名向中国工程院“紧急建议”:加强对“近距离接触者”的保护,利用我国已分离到的毒株,迅速研制“灭活SARS病毒免疫预防滴鼻剂”。
    一场与时间赛跑的战斗就此拉开帷幕。但这场战斗不仅要与SARS病毒直接打交道,且一切实验必须在P3实验室进行。上海现有的P3实验室已然供不应求,怎么办?闻玉梅当机立断,带着瞿涤毅然决然踏上赴广州之路。可一到广州,闻玉梅傻眼了:P3实验室正在准备装修,一周后方能使用。原来,听说闻玉梅要来,当地马上组织人力物力,准备利用闻玉梅周转休整的时间将实验室全面装修后供其专心使用。闻玉梅急了,整整一周时间都浪费掉,那怎么行!于是,工程队被紧急调派到了实验室,连夜根据要求把滤膜、墙板等材料全部换成新的,各种安全数据全部调配精准。
    一波未平,一波又起。闻玉梅抵达的第二天,毗邻的一个实验室同时有7个人发高烧。众所周知,SARS的前兆就是高烧,何况身边的这些“发烧友”是非典重灾区从事实验室工作的科研人员。对此,闻玉梅心里很笃定:自己就是来对抗SARS的,怎么能就这样被吓跑?她和同事们没有因此“逃回上海”,而是边吃预防药边继续坚持工作。
    那段时间,闻玉梅负责制订研究方案、实验计划、操作规程,每天都要指导培训科技人员如何工作,设备、试剂如何调配等。她的工作是大量的、烦琐的,也是最重要的。为了保证闻玉梅的安全,大家劝她不要进入P3实验室。可闻玉梅坚决不肯:“这是SARS研究的第一手资料,我怎能不看!”她和其他人一样,常常需要里三层外三层地穿上厚厚的防护服,戴着几乎让人窒息的特殊口罩和防护镜,冒着高病毒危险,不止一次地进入实验室,观察病毒引起的细胞病变及过程。
    在广州期间,只要进入实验室,闻玉梅和瞿涤他们每天接触的活病毒数是难以想象的,最多时每毫升高达1亿个,这个数量在平时,通常也就是100万至1000万。在每天实验室工作长达8个多小时的时间里,工作人员要坐有坐相,站有站相,每个动作都要事先想好,要非常规范,既要防护自己不被污染,也要注意物品不被污染。而工作带来的劳累,不仅仅是负压等造成的身体不适,也不只是工作量繁重,而是操作程序极为烦琐:外面只要5分钟的事,里面要1个小时才能搞定!
    举个最简单的例子: 如要将一样东西从P3实验室传递出去,就必须经过好几道工序,包括消毒再消毒,包装再包装;即便是一滴水不小心洒在椅子上,你也不能直接坐上去,必须先用消毒液处理……整个P3实验室有更衣室、缓冲走廊、准备间、缓冲间1、缓冲间2、P3核心区。实验室四周装有高效空气过滤器,从大门到核心区,总共有8道门,最里面的5道门是互锁的,如果哪道门没关好,另一道门肯定打不开,这样可以严防空气流通。而即便是在如此程序繁复、考虑周密的实验室,细心的闻玉梅还是在操作之余发现了其中一个有待提高的细节。她留意到,实验室为工作人员配发的防护鞋套太滑、易摔跤,她立刻要求将其换成防滑措施做得更好的鞋套。闻玉梅这一举动看似严苛,但其实她是意识到,一旦这一隐患进一步造成工作人员手上的病毒瓶打碎,那后果将不堪设想。
    瞿涤教授回忆,在P3实验室工作的那些日夜,闻老师始终在她的身边。有时为了做实验,大家的午饭和晚饭都会拖延两三个小时。“可不管多晚,即便闻老师不必每次都身先士卒,也都会每餐都待大家消毒、沐浴完毕后一起吃饭。”这件事虽小,但给瞿涤留下的印象却很深。
    经过19个日夜的苦战、巧战,闻玉梅、瞿涤和同事们终于在P3实验室培养出了可供病毒繁殖的细胞64大瓶,完成了3批病毒培养,最终获得2000毫升的高效价病毒液。经灭活后证实病毒已无感染性,同时仍保持与恢复期病人血清反应的良好抗原性。闻玉梅的科研攻关初步证实,灭活病毒有干扰和阻断活病毒入侵细胞的作用。
    而12年后的今天,当闻玉梅回忆起这段惊心动魄的历程,神态中显现的依旧不是志得意满,而是对当地领导和钟南山院士在其间不计付出的大力支持的感谢。过尽千帆,如今82岁的闻玉梅依然对未来充满着期许和愿望。她盼着看到治疗性乙肝疫苗三期临床试验的完成,希望自己几年前提出的老年医学项目能不断推进。在她心里,这些实实在在惠及老年群体、普通百姓的医学项目,是她未来最想要要完成的事。

    ■记者手记
    采访她实在是一种享受
    认识闻玉梅院士很多年了。我很开心,不仅是因为我有幸与她在一幢楼里办公,经常不期而遇,更因为我们有无数次交谈的机会,使我受益匪浅。采访她是一件很快乐的事,不仅是因为她的知识渊博,更因为她与生俱来的平易近人,采访她实在是一种享受。
    闻老师是个急脾气的人,遇事反应快,但有时候也容易激动。她常戏称,好在自己家里有个“稳压器”。而这个稳压器就是闻老师的先生、原上海医科大学的教授、博士生导师宁寿葆。宁老是全国知名的儿科学专家,曾任上海医科大学儿科医院院长12年。性情沉稳的他总是能在恰当的时候给闻老师很多建议,帮助她对问题作出全面和冷静的分析。闻老师和宁老师不仅在学术上互相砥砺,也在业余爱好方面有着许多默契。两人都爱好音乐,一个擅长小提琴演奏,一个喜欢钢琴,曾经同台演出。闻老师和宁老师结婚40余年,在医学事业上有着执著的追求,在生活中互相支持,在各自的岗位上都取得了令人瞩目的成绩,曾获得“上海市比翼双飞模范佳侣”的光荣称号。至今,这对老情侣,不仅共同看电视,听音乐,在宁老师坚持每周游泳三次时,闻老师偶尔也在泳池中伴随。他们说,保持健康是为了工作,多活一天,就该多为人民服务一天。
    作为采访闻老师的记者和她的朋友,我们时常在一起聊天。记得一次我问了她两个问题:一个是至今为止她遇到最大的困难是什么。她一边爽朗地笑着,一边语重心长地说:“我觉得至今还没有什么可以难倒我的。你想做的事情,只要付诸实践,肯下功夫,动脑筋,就一定可以成功。”而我问的另一个问题是:至今为止最让她开心的事情是什么。闻老师的回答让我顿生敬意:“我还没有遇到一生中最开心的事情。如果有,那就是我研制的药物乙克能够最终把乙肝病人从病痛中解脱出来。”

    ■对 话
    医学教育是为学生“加油”而不是“加重”
    记 者:闻院士,据我所知,原上海医学院1981年被批准为我国第一批微生物学与免疫学博士点,1998年改为病原生物学博士点,是“211工程”和复旦大学“985工程”重点学科建设项目,请您谈谈你们是如何“中标”与努力向“一流学科”建设迈进的?
    闻玉梅:当年第一批被批准为国家重点学科,是在林飞卿老教授的领导下,全体教师、技术人员和历届研究生共同努力的结果。自1981年以来,在校方的支持下,我们主要抓了三个方面的工作:第一,瞄准学科前沿开展有特色的科学研究。30年来,我们以持续性(慢性)感染及疾病为目标,以乙肝病毒的分子生物学和分子免疫学为重点,选准与广大民众密切相关并有重大意义的“乙肝病毒持续感染机理及对策”为研究方向,对乙肝免疫耐受及病毒持续感染的机理和策略进行了一系列有创新性的工作,以后又以“同心圆”式的方式,将研究内容覆盖至丙型肝炎病毒、艾滋病毒、疱疹病毒等。
    第二,加强教材建设。早在上世纪80年代初期,我们用自己编著的医学分子病毒学为研究生开设了医学分子病毒学课程,2005年又编著了英文版以问题为导向的医学分子病毒学提纲,被美国著名病毒学家(Ian Lipkin)赞赏并介绍给他的研究生。在编写数版教材的基础上,我们还主编出版了由全国89位微生物学专家撰写的专著《现代医学微生物学》,该书获得国家出版一等奖;此外,还主编了《国外医学微生物学(分册)》,向全国微生物学界介绍国外的最新研究动向,后改为《微生物与感染》学术期刊。2012年开始,我们还与德国病毒学家Klenk共同主编由Nature出版社出版的著作,并被纳入SCI系统。
    第三,多种途径加速国际化。长期以来,通过争取国家重大项目及国际合作项目,一步步改善了实验室条件;此外通过举办中国-欧盟、中美、中法等国际会议创造各种机会让年轻人尽早了解学科的国际前沿。2004年我们就成立了由美、英、德、澳、丹麦等专家组成的国际学术委员会,对科研工作进行独立评估,这些举措对提高学科的学术水平非常有益。
    记 者:在对医学生的教育方面,您能谈谈您的见解吗?
    闻玉梅:今后的国力竞争主要是科技实力的竞争,科技实力的竞争实际上是人才的竞争。
    在医学知识大量积累与更新的时代,本科教学应凝练出启发性与规律性的内容,不要为学生“加重”,而是应为他们“加油”;在方式上,应将学生被动听讲转为主动学习,除了讨论式,还可加入参观人体馆、病理标本馆,旁听病例讨论,做一天导医等多种方式,加强教育改革。不仅要压缩学时,促进基础与临床学科间的融合,还要注意医学的人文内涵和其社会性。
    在研究生教育方面, 首先要进一步提高导师的认识,作为导师的责任是为国家培养更高水平的人才,而不是完成课题的助手。作为研究生,则须从完成一篇SCI论文中解放出来,要敢于创新、敢于失败。这就需要对研究生的制度作一定的改革, 以扩大博士生的学习范围,采取更灵活的学制,不以发表SCI论文作为授予学位的唯一标准。当然,也应使教师从不必要的烦琐事务中解脱出来,建议学习中科院及国外先进经验,设立学科秘书,让教师有更多的时间和精力从事培养人才的教育事业。

    ■闻玉梅小传
    闻玉梅,湖北浠水人,1934年1月出生。医学微生物学专家、中国工程院院士、教授、博士生导师。现任复旦大学学术委员会主任、复旦大学上海医学院医学分子病毒学实验室学术委员会主任。
    她对治疗乙型肝炎的基础与应用研究作出了创新性贡献,曾获国家教委一等奖与获国家自然科学三等奖。在国内外无先例的情况下,建立了模拟人幼龄感染乙肝的免疫耐受动物模型。曾赴英国伦敦大学卫生与热带病研究所、国立卫生研究院等进修学习。回国后,组建了教育部/卫生部医学分子病毒学重点实验室,现任该实验室教授、国际学术委员会成员。在国内外发表论文260余篇,主编英文出版的《中国病毒性肝炎-问题与控制策略》。2006年被亚太医学微生物学会授予特殊贡献奖,2009年被德国Duisburg and Essen大学授予名誉博士。

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