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修复你的眼 干细胞有股巧劲儿

2018-09-26 16:29:25 来源:科技日报

  “眼前的黑不是黑,你说的白是什么白……如果我能看得见,生命也许完全不同……”一首《你是我的眼》在各类综艺节目中常能唱哭全场。有资料显示,人类接收到的信息90%来自视觉,这也是人们最能对盲人的无助感同身受的原因之一。

  “中国有800多万盲人,1/3是和视网膜变性疾病有关,例如视网膜色素变性的人平均30岁就失明了。人生最好的时候却看不见了,迫切需求治疗。”9月19日—20日,主题为“以干细胞与基因组学为基础的再生修复与个性化治疗”的香山科学会议召开,陆军军医大学第一附属医院教授阴正勤从医生的角度出发,认为寻找最适宜的、更容易进入临床的治疗方法是当务之急。

  干细胞治疗眼科疾病优势多

  “这是治疗前、这是移植干细胞一周后、这是……”阴正勤展示着大量的临床治疗相关的图片,她表示,这是眼科研究最大的优势,能够清楚地看到病灶的变化,以及诊疗的效果。

  “眼科确实很有优势,视网膜的结构非常清晰,从脉络膜到神经元,每一层都有特定的干细胞分化,每一层分层都是不同的细胞种类。”加州大学洛杉矶分校教授范国平说,在基因突变致盲上,原因也大多是单基因突变引起的。

  也就是说,在器官结构、致病机理等方面眼睛是“透明”的,科学家不用“盲人探路”地猜测治疗过程中眼睛发生了什么,观测手段和针对问题都是“清晰而纯粹”的。范国平表示,这也是他做了20多年干细胞,最终转到眼科研究的原因。

  另一个巨大优势,是它的某一部分有接纳异体干细胞的能力,范国平称之为“相对免疫豁免”。免疫反应是干细胞移植中不希望看到的,机体会认为这是“非我”而“奋起反抗”,表现为水肿、化脓等症状。而免疫豁免使得异体细胞的移植有了巨大的希望。

  此外,修复工作对于治疗用干细胞的需求量很少。范国平举例道,黄斑区基本上几十万个细胞就够了,而多数免疫治疗都是几十亿细胞的量级。

  “这些优势,使得眼科领域很可能是基因治疗、细胞治疗能有所突破的领域。”范国平说。

  孤独的“种子”难在陌生环境生存

  干细胞被视为是一粒“种子”,能够发芽壮大,但经常被忽略的是“种子”也要在适宜的土壤里才能生存。

  “难以存活”是中山大学中山眼科中心教授刘奕志在临床实践中关注到的重要问题。“外源性干细胞进入体内,实际上是到了一个陌生的环境,水土不服很难让它们存活下来。”

  在干细胞的临床应用中,造血干细胞的成功经验最丰富,一个重要的原因是,干细胞环境没有发生改变。

  “实体器官的情况就不会这么顺利。动物实验表明,将外源干细胞通过血管注射、病灶局部注射和膜片移植等方法,转入机体,细胞生存率很低,整合率就更低了。”刘奕志说,由于免疫排斥、神经连接难建立等原因,一些开始有效的干细胞移植方法也很快会失效;而大量的实验会由于外源干细胞的接入难以“入乡随俗”而失败,例如,有临床试验利用干细胞形成心肌细胞膜片,但植入后不能“心往一处想”,存在心肌异常起搏、节律异常等问题,难以进入临床。

  从这些研究现象的积累中,刘奕志意识到,想要在实体器官中“另起炉灶”地替换原器官,很难。“我们也探索注入外源性干细胞到晶状体,希望长出新的晶状体,但看到的却是异常分化,晶状体混浊。”

  大切口破坏,不如小清除留下“火种”

  “低等动物器官的再生能力启发了我们。”刘奕志说,其实部分成体组织中保留了胚胎期的再生能力,例如皮肤。

  眼科医生们常在婴幼儿白内障术后发现晶状体周边能长出一定透明度的组织,这些不成形的晶状体更说明它们有再生潜能。问题是,哪类细胞暗藏潜能?能不能激发它,怎样激发它?

  经过标记定位研究,刘奕志团队发现有潜能的细胞是晶状体赤道部的上皮细胞。

  “白内障手术中造成的损伤,正好损失了大量晶状体上皮干细胞,因此很难再生出完整而透明的晶状体。”刘奕志说。直径6mm(毫米)的切口,之前是为了避免切不干净再长出白内障,却也牺牲了再生“火种”。

  找到了症结,刘奕志团队建立了一种新方法,将手术切口缩小为常规术式的六分之一,并引导切口由视轴中央移向囊膜边缘,使得新生晶状体覆盖视野的中心区域。临床研究表明,新方法施行手术后患儿视轴透明、眼底清晰。术后6个月,可观测到原位再生出透明的晶状体。

  无伦理争议、无免疫排斥、具组织特异性、原位有序排列、容易整合,晶状体原位再生因其显著治疗优势被认为是“再生医学迄今为止最好的成就之一”。

  为“星星之火”营造“燎原”环境

  晶状体原位再生的成功,其实难以被其他器官直接复制。

  如果将身体其他器官的病灶理解为敌军在体内攻城略地式的“扫荡”,“扫荡”留下的微弱力量可能已无力“复燃”。

  “星星之火”要燎原,研究人员做了大量研究。输入“援军”是方法之一。“研究表明,外源性干细胞能够促进内源干细胞的生长。”刘奕志解释,无论是心脏疾病还是神经系统疾病,都发现了原有细胞池增殖产生新的细胞以及血管和神经网络的新生。

  刘奕志认为,外源性治疗促进内源性细胞再生可能的机理包括模拟细胞应激、促进细胞物质交换及外泌体释放。物质交换也是外源性治疗促进内源性细胞再生的重要机制之一。

  外源细胞或许并非将自身转变为实体组织,而是通过分泌出能够刺激内源细胞的物质,敦促“土著”壮大。这就好比不派兵直接参加战斗,而是输送资金、情报等。

  一门心思地派遣“细胞兵”,不如通过基础研究找到有效要素,前者在临床治疗中会遇到存活困难、排异反应、难以建立连接等困难,后者不只避免了前面的问题,还在标准形成、安全性有效性评价、质量控制等方面更容易操作。

  营造微环境,帮助内源干细胞“韬光养晦”也是有效的方式。刘奕志团队的研究表明,对于透明角膜的重建,之前仅移植角膜缘干细胞难以修复,而将自体成体干细胞、基底层干细胞联合移植能实现重建。可以理解为“搬家”式的干细胞移植。

  此外,应用新型生物材料是促进内源性再生的另一有效方法。“这些材料多为可降解生物材料,结构充分模拟组织器官中的细胞支架,为细胞的内源性再生提供物理支撑。”刘奕志说。

  将干细胞直接移植到损伤部位,虽然看起来“短平快”,但却可能因为简单、“鲁莽”而忽略干细胞本身的复杂性,在干细胞生物技术向临床治疗迈进的过程中,迫切需要更多的智慧和策略,规避它异质性、稳定性不足等缺点,更大地发挥干细胞的“巧劲”。

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