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干细胞移植或能逆转晚期肝硬化

2016-10-13 19:33:22 | 来源:健康报 | 分享
四川省人民医院细胞治疗研究中心 黄孝伦 姚豫桐 骆 乐
 

干细胞是一类多潜能的、可高度自我更新的细胞,它们不但能自身分裂,还可以创造出新的细胞,以及比母代细胞分化能力更强的祖细胞。已有的研究结果显示:干细胞可以用于治疗多种疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、糖尿病以及自身免疫性疾病等。由于干细胞具有多能性和供应无限制性,致使其拥有广泛的应用前景。

目前,肝移植是治愈终末期肝病的唯一手段,但这一治疗对绝大多数患者而言是可望而不可即的。随着干细胞领域不断传出的好消息,它也为终末期肝病的根治性治疗带来了契机。

探索研究 描画乐观前景

已有的研究证实:骨髓间充质细胞移植治疗严重肝损伤的动物模型,能明显改善动物的肝功能、肝纤维化程度以及生存率。国外研究结果表明:纯化的造血干细胞(HSCs)能够产生肝细胞,并治疗因肝脏损伤而导致致命性肝衰竭的实验鼠。那么,在肝脏疾病患者中,HSCs是否也能带来好消息呢?

外周血中现已鉴定的HSCs标记物主要为CD133+和(或)CD34+。血循环中的CD133+及CD34+细胞在组织或器官缺血后血管的再生过程中发挥了重要作用。CD34+是一类参与细胞黏附作用的糖蛋白,它还表达于脐带血干细胞、间充质干细胞、表皮祖细胞以及成熟的表皮细胞。有国外学者对9位酒精性肝硬化患者注射骨髓源性的CD34+ HSCs治疗,结果发现该方法能有效改善患者肝功能Child评分。Salama等进行的临床随机对照研究中,140位病毒和自身免疫性终末期肝病患者行HSCs移植,其结果显示:患者血清白蛋白、胆红素及转氨酶水平均明显改善,从而认为自体CD34+和CD133+ HSCs移植可以用于对终末期肝病的支持治疗。当然,也有报道提示HSCs在肝脏损伤后的再生机制中作用有限。

肝硬化患者 生活质量可改善

HSCs与其他种类干细胞比较,有易于获得、可来源于自体而无须使用免疫抑制剂及成本低的优点,目前在血液疾病领域的应用已较为成熟。于是,我们决定研究晚期肝硬化患者在HSCs移植后肝功能及肝组织学变化。

我们收集了2010年7月~2015年7月收治的42名晚期肝硬化已达到肝移植标准的患者,行自体外周血CD34+造血干细胞移植治疗,随访中位时间为57个月(1~60个月)。42名患者经自体外周血CD34+ HSCs移植治疗后,患者精神、睡眠、食欲、大小便情况及症状均有不同程度改善。10例患者发生术后并发症,其中术后1、3个月各发生肝肾综合征1例,均死亡,其余治疗后痊愈。42名患者5年生存率为95.23%,无1例发生肝癌。移植后5年患者慢性肝病健康相关生存质量(HRQL)评分明显提高,患者术后5年肝功能Child评分及MELD评分均有明显好转。

患者生活质量改善,可能与患者食欲增加、腹水减少等肝硬化相关并发症的临床表现明显改善有关。这说明CD34+ HSCs移植对晚期肝硬化患者HRQL的改善是持久且稳定的。而Child与MELD评分在术后5年患者中均明显下降,说明CD34+HSCs可改善晚期肝硬化患者的肝功能及预后,以及患者短期死亡的预期明显降低。

肝组织学结构得到明确修复

肝硬化是以肝组织结构破坏和形态紊乱、再生硬化结节为特点的肝纤维化终末期表现。抗纤维化及组织重建在治疗终末期肝病中尤为重要,因此逆转组织学结构的病理改变是判断治疗效果的关键。

本组患者移植前常规行肝脏活检组织病理学检查,发现肝小叶结构紊乱,被纤维结构切割,肝细胞水肿变性,呈毛玻璃样变,有点状及碎屑坏死;可见汇管区一汇管区桥接坏死,汇管区内有纤维组织增生,假小叶形成。移植后5年患者再次做肝组织活检显示,正常肝小叶形成明显增多,且分布更加趋近正常,肝细胞水肿变性,见少量点状坏死,未见明显碎屑坏死;汇管区内纤维组织增生较前明显好转,纤维组织明显减少,染色变淡。移植后5年患者Knodell肝硬化评分、HRQL评分与移植前比较,差异有统计学意义。这说明CD34+ HSCs可能在硬化肝脏的组织改建、修复及再生过程中发挥了重要作用。

对于肝病患者众多的我国来说,在肝移植难以普及,而人工肝尚未成熟的今天,干细胞移植应该成为第三种探索方向。当然,这一方法广泛应用于临床还有不短的距离。比如这一治疗方法的机制仍需进一步研究并明确;科学、统一的干细胞移植后疗效评价体系尚未建立,各评分系统在影响晚期肝硬化转归方面所占权重仍需研究完善等。


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