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仿药质量,如何保证?(2014.10)

2014-12-03 10:41:29 来源:中国卫生
  
 
  策划:中欧卫生管理与政策中心主任 蔡江南
 
  整理:本刊记者 丁珠林
 
  仿制药作为世界各国临床常见病和多发病治疗的主力军,它的研发和生产在发挥社会效益的同时,也给仿制药企业带来了巨大的经济效益。我国是仿制药大国,在批准上市的1.6万种药品中,绝大多数是仿制药。近年来,我国的仿制药能出口到欧美主流市场的品质廖若晨星,落后于印度,我国距离仿制药强国差距巨大。
 
  9月13日,在中欧卫生管理与政策中心和上海市食品安全研究中心联合主办的卫生政策上海圆桌会议上,中国仿制药话题成为与会嘉宾热议的焦点。
 
  质量安全是最基本的民生
 
  中欧国际工商学院经济学兼职教授 蔡江南:
 
  中国是一个仿制药的大国,在当下以药补医的大背景下,卫生支出中一半的比重花在药费上,中国人服用了大量的药物,到底这些药的质量如何,不只牵涉中国药品行业的国际竞争力,更关系到最基本的民生问题。在保障人民健康的仿制药质量方面,我们需要扩大视野,从以往比较关注技术,扩大到研究技术之外还有哪些因素羁绊着我们的手脚,从而寻找稳定提升仿制药质量水平的有效办法。
 
  国际定义与中国特色
 
  上海卫生发展中心的主任 胡善联:
 
  仿制药的国际定义中“质量”至关重要,关键在等效性。FDA特别提到,仿制药在剂量、安全、服用方法、质量和效果方面应该跟品牌药一致。EMA也持相同的观点。
 
  中国食品药品检定研究院国际合作高级顾问、研究员 金少鸿
 
  关于仿制药的定义,WHO还在讨论。提出仿制药是多来源的,有药学等效,要求与原研药相同的API,相同的剂型,相同的质量标准;有生物等效,要求给药后Cmax、Tmax和AUC与原研药基本相同;还有治疗等效,要求给相同的剂量的仿制药以后与原研药有基本相同的疗效和不良反应,才可称为仿制药。
 
  我国大部分是仿制药,仅2013年统计,已有批准文号20个以上的药品有1039在申请,已有批准号在10个以上的仿制及改剂型申请932个。全国16700个药品标准,中国药典2010年版收藏了4567个,多数没有被收藏也没有被研究,原因就是只与已上市的仿制药对比,无法确证其为真正意义的仿制药。另外,原来我国新药审评的重点放在药品活性成份和质量标准上,对辅料和包装材料的质量和功能以及制剂工艺没有给予足够的重视。
 
  临床上,有国产药的疗效不如原研药之说,在治病救人的关键时刻,很现实的一个问题是大家都愿意使用原研药,归根到底还是疗效和质量的问题。我们在国家抽验中也发现确实存在着差异。
 
  上海市食品药品监督管理局(FDA)总工程师博士周群:
 
  中国的仿制药与美国,包括WHO和欧盟的仿制药的概念有所不同,原因在于药品在体内的代谢是存在种族差异的。美国的仿制药概念是广义的仿制药,而且在西方标准统一。中国的仿制药,在国家食品药品监管部门刚成立时,药品注册是按照新药、仿制药、进口药和新生物制品分类方法进行管理,这时仿制药的定义是仿制国家已批准正式生产,并收载于国家药品标准,包括中国生物制品规程的品种,试行标准的药品以及受国家行政保护的品种不得仿制。
 
  到2007年,仿制药的概念重新出现。注册管理办法里面仿制药的定义,已有国家标准的和国外的原研药还是有所区别,第三类是已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品,包括原研药、专利药的范畴,即新药。第六类是已有国家药品标准的原研药或者制剂,其实是仿制药的仿制药。
 
  把第三类归为新药的原因,其一,它是首次在中国上市的,有相对的突破创新的应用,不同的种族对药品的代谢可能不完全一样,一定要通过人体的临床试验来验证它的安全性、有效性,因此具有创新意义。其二,鼓励首仿国外上市的专利药,作为新药可以得到行政保护,旨在鼓励创新,解决国人的用药问题。
 
  未来5年将迎数百种原研专利到期的机遇期
 
  复旦大学公共卫生学院教授 胡善联:
 
  中国是一个仿制药大国,但是不是仿制药强国。我国仿制药药学标准尚处于初级水平,在药代动力学参数的规定等方面与国际标准还有较大的差距。
 
  2007年到2013年间,我国仿制药的增长率迅速,2003年已达1720亿美元的规模。根据IMS去年预测,2015-2020年,我国中药基本占到市场11%左右,品牌药基本上比较平稳,31%左右是纯粹的仿制药,31%左右商标名仿制药,还有19%左右专利期已过的原研药,一部分中药,以及8%左右的专利药。这些是广义的仿制药。广义的仿制药是以价格为基础的决策,而专利药或者创新药,则是以价值为基础的定价决策,两者有所不同。从我国来讲,80%左右的都是广义的仿制药,其重要性就在于此。
 
  一般来讲,过了专利期以后,会出现创新药物的销售量明显的减少,替代的仿制药的销售量绝对的增加的趋势,专利到期以后为我们仿制药开发创造了很好的条件,在2014—2018年未来的五年中,大概295个原研药专利即将到期,这对我国挑战仿制药强国确实是一个机遇。
 
  国家提出进行药物质量一致性评价工作,2014年完成部分品种的质量一致性的评价工作,2015年基本完成所有固体口服制剂质量一致性评价,2015—2020年开展注射剂以及其他剂型的质量一致性评价工作。此外,要改变制药企业多、小、散的状况,促进我国仿制药水平达到国际先进水平,建立中国仿制药的产品目录以及溶出度曲线库。我们有大量的工作要做。
 
  仿制药行业需要优胜劣汰
 
  金少鸿:
 
  2013年,国家食品药品监督管理局发布通知,决定对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药,分期分批进行质量一致性评价,目的在于检查仿制药是否达到与被仿制药的一致性,不仅是药学等效、生物等效,关键还要治疗等效,要让仿制药担当起替代原研药的责任和义务。我们要保留有效的合格药,让那些合格的无效药逐步撤出市场。仿制药质量一致性评价就是要求企业重新审定产品科学性与合理性,重新设计产品质量,重新确定产品的原料、辅料、包装材料和储存条件,重新考察生产工艺,重新考核临床疗效,是仿制药行业优胜劣汰的过程。
 
  周群:
 
  仿制药质量一致性评价工作,是我国首次系统开展的再评价工作。与过去我们开展药品再评价,多是针对个别药品,主要从安全性的角度进行再评价最大的不同是,这次一致性评价着重有效性。所谓一致性有两层含意,一是跟原研药一样,跟它申报注册的时候研究结果一样,二是再评价,不是重新研究,而是参照国外不同的PH介质中间,分析这个方法是否在药学等效以后更接近生物等效。药品一致性评价为医改提供安全、有效、质量可控、价格可及的优质药品。
 
  作为国家药品安全“十二五”规划中的一项,一致性评价是一个全面系统的评价过程。评价的对象应该通过临床的观察,确定评价的品种顺序,应该更有针对性,而不应简单的以时间划定分割线。
 
  仿药逐步取代原研药需要时间
 
  胡善联:
 
  按照WHO的观点,如果仿制药质量好,创新药物与仿制药可以互换,尤其在专利期过后。
 
  阿斯利康的副总裁 王磊:
 
  原研药的价格是最大的挑战,按照美国目前的状况,仿制药逐步取代原研药是能够做到的,但是需要时间。我们专门做过分析,跟仿制药比较,以质取胜是原研药比较传统的看法。不过随着国家仿制药的质量的提升,包括新版的GMP实施以后,这种差距在逐渐缩小。
 
  任何事物都有其双重性,挑战中蕴藏着机遇。通过推进合理用药,减少药物滥用会给病人带来更多的利益。在我看来,仿制药质量一致性评价对原研药而言不一定是个坏事,完全可以转化成机遇。回顾政府所有规范市场的动作,比如一品双规、抗生素合理使用等,旨在使市场更加健康,行业更加健康。那些真正在做合理推广、科学推广的公司都受益了。我相信国家推质量一致性评价并非针对外企。
 
  天士力控股集团创新投资及国际部总经理  韩厉玲:
 
  很多人误以为仿制药一致性评价是中资企业和外资企业的竞争,事实上并非如此。美国在1971年启动了药品的生物等效性评价,历时10年,淘汰了600种老药;日本1997年启动了药品品质质量再评价工程,至今完成了730个品种。随着技术的提高,对于药品质量检验的手段和方法也更加丰富,不断有更新更好的药研制出来,药品再评价工程是任何一个负责任的政府都要做的事情,我们十分欣慰中国政府也加入到这一行列做评价工作。
 
  王磊:
 
  从产业角度,国家鼓励高质量的药厂研发,其实鼓励本身就不可能把原研药价格降得比仿制药还低,对外企来讲,我不担心。不过,原研企业不能一直躺在质量上,要在质量以外很多方面突破,我们上市时间久,为什么不去做品牌延伸、不去扩产能做以量换价?为什么积累大量的临床数据不去把它用好,为什么不主动做改善制剂工艺、装置的整合,包括成为耗材,都是可以考虑的方向。目前跟诊断仪器公司广泛的协作是我们做得比较多的,它也能延长药物生命周期。
 
  对外企来讲,要顺应一致性评价,前瞻那些可能被淘汰而腾出的空间,我们是否能够以合理的价格将这个市场接下来以量换价,这是我们想做的。
 
  管理工作要贯穿产品整个生命周期
 
  李晓辉:
 
  如何保证药厂提供的数据的真实性?如果犯罪的成本远远低于它所带来的利益,很难让药厂提供给你真实的数据,假如拿到的数据不是真实的,整个质量一致性评价系统会不会本末倒置,成为假药或者劣制药堂而皇之上市的工具?
 
  周群:
 
  我们对仿制药的管理工作要贯穿于产品整个的生命周期,包括上市前和上市后,上市后一旦工艺大生产发生了变化,有可能对质量带来偏移,对疗效产生影响,现在新版的GMP已经跟欧盟的标准接轨,在产品的风险管理、变更控制、偏差分析方面都提出了新的要求,这是保证产品上市后生产的质量稳定,保持一致的基础,同样,流通环节,包括使用环节,对这些药品质量的监测、ADR的监测同样是保证质量。仿制药质量一致性评价实际上是一个再评价的工作,这个标准会随着临床的变化而变化。药品整个的生命周期过程是一个风险收益平衡选择的过程,仿制药再评价是这个过程中一个非常重要的环节。
 
  周群:
 
  按照传统质量管理的理念,药品的质量要检验,符合标准。但是我们在监管中遇到各种各样的问题,整个药品质量是源于各个环节的共同努力,包括其在设计研究时是否合理、研发过程是否规范科学、生产过程是否保证产品质量一致稳定性、检验是否符合标准等,同样,药品的质量也源于监管和共治,还需要社会各方的努力。最高人民法院,最高人民检察院去年已经颁布了关于食品药品违法犯罪量刑方面的规定,原来对按假药论处或者假药的是按后果量刑,现在刑法修订案只要是按假药论处或者假药,不仅要经济罚款,还要判刑。
 
  金少鸿:
 
  评价并不是要求重新再做临床或者生物等效性试验,而是要了解在临床仿制药与原研药在临床上有效性、安全性的差异,有具体的参照目标。开展药品一致性评价的主体是生产企业,药检所、生产企业与药检所临床使用部门以及医药工业研究部门共同参与项目的全过程。根据QbD原理,在开展研究评价前,必须先找到该仿制药与原研药在临床上不一致的地方,针对此关键点,制定出对该仿制药进行质量一致性评价的具体方案,而不是用统一的方法来对各种不同的仿制药进行质量一致性评价。这样程序下面,胡编是过不了关的。随着法制的加强,犯罪成本也会越来越高。仿制药质量提升,不光是药监局,定价单位等诸多部门都要给予协调配合才能做好,市场经济背景下,药厂要利益,但是一定要确保质量优、价格合理,不仅是技术问题,也需要政策。
 
  韩厉玲:
 
  有一个现象很有意思:天士力研究院曾以科研项目立项做仿制药质量一致性评价。在所选的10个品种中发现,有5个品种的原研药从未在中国被批准过。姑且不论科学性能与否,只就欧美人的体重平均是中国人的2倍,对欧美人200mg/天,中国人原则上应该100mg/天,我们做仿制药,显然有超量的隐患。换句话说,我们做仿制药质量一致性评价,10个品种里只有2个有对照,另外8找不到对照对象,跟谁一致也是个问题。
 
  黑匣子不揭开患者吃亏
 
  韩厉玲:
 
  现在有很多药已不再生产,但是许可证还没有废止。18.9万张药品上市许可中的95%,是2007年实施新的药品管理办法之前发放的。2007年,当时正值地标升国标,数以千计的不符合条件应该以假药论处,或者撤销批准文号的药品流了出去。对比一下,2004年,美国受理了148个新药申请,中国受理了10009个新药申请。到2013年,批准360个,一次性批准比例只有51%,不批准的将近200个,退回补材料的100多个。申报资料的质量、研发的质量有所提高,申报的数量减少了,国家批准通过的也很少,整体质量安全保障系数加大。如果药品质量是一个黑匣子,谁也不去揭开的话,吃亏的是老百姓。质量一致性评价不是针对谁或者反对谁,而是把黑匣子打开,在阳光下清者自清,浊者自浊。如果国家依法治国,药厂依法制药,医疗系统依法行医,患者健康就有保障。
 
  上海百仕达医药科技的CX  Caddie Qu:
 
  企业社会责任感任何时候都是最重要的,作为国家的监管机构,应当是提出监管要求,作为实施主体企业需要自律和责任意识。企业对自我的不断提升以及在不断提升中付出成本实际上也是在增加体现自我价值。
 
  退出机制亟待健全完善
 
  吴久鸿:
 
  我在医院从事药剂师工作20多年,看到很多现象。要使药品得到有效的进化,必须建立完善的退出机制。但是,在中国似乎什么退出都比较难。仿制药的退出机制如何进一步完善值得关注。
 
  王磊:
 
  我刚到阿斯利康时发现,呼吸领域有一个药非常好,打出报告申请将其上市。后经阿斯利康医学部评估,对病人是没有意义的,结果医学部将其PASS掉。企业内部自律和监控至关重要,从病人安全和利益的角度来讲,企业要有道德标准。
 
  胡善联:
 
  我认为药监局应当是第一责任人。药监局不能把测试的任务淡化成企业自主的行为,如果这样做,政府就是不作为。
 
  韩厉玲:
 
  比较在乎自己品牌形象的公司,会越来越注重产品线规划和选择,从研发阶段就开始和市场接轨,研究药物经济学。但是,如果没有国家药品不良反应监控,只靠企业自觉主动下市,特别是小企业非常困难,毕竟药品下市会带来诸多现实问题。另外,一些边缘的昂贵药品主动下市的难度也非常大。这个进程缓慢,但是,我们看到中国优秀的企业已经走在这条路上的身影。
 
  此外,医院医生对市场也有独特的主导权,在用药过程中,医生会发现哪家的药更好或副作用更大,在开药时会有所考量。当以药补医的现象不再存在的时候,当医生真的可以有更多药品选择,而不再出于经济利益考虑,从医院层面就会淘汰掉很多安全无效的药品。过去很多安全无效的药品在医院里最受欢迎,卖得最多。但是,随着国家的医保改革,这种所谓的辅助用药、三线用药的处方量也在逐渐下降,这也反过来促进药厂在产品线规划和研发销售上,不要再把力气花在那些安全无效的药品上。阳光是最好的防腐剂。
 
  周群:
 
  我国药品管理法、药品注册管理办法里面都明确规定,上市后的品种如果临床出现评价疗效不确切,严重不良反应多的药品,国家要实行撤市。在实际操作中,我国撤市药数量不少,政府是有作为的。应当强调的是,产品的撤市,需要依赖各方的共同努力,对于企业而言,如果产品不安全一旦出了问题,赔偿额度非常高,必须重视。我们也呼吁临床医生,把收集到的不良反应及时反馈到国家监测系统,对于疗效有问题、质量有问题的药品要及时报告。
 
  影响质量提升的瓶颈
 
  盛夏:
 
  我国有很多原研药已经出口到国外,但是制剂跟不上。原料和辅料,相当于人和武器,辅料这一块做不好,容易导致出现溶出曲线差得比较大的问题,现在一些好的辅料严重依赖进口。
 
  高主任:
 
  当初在给企业提产品研发建议的过程中,我们一直有些困惑。包括如何综合考核产品研发上市过程中的技术问题,把企业产品质量提升上去。现在国内的企业在跟进,但是非常痛苦。我国的辅料行业工艺的能力有限,国外辅料企业推介很多优质辅料,企业在研发过程中,选择这些品种用到自己产品中。现在,要降低成本寻找国产的替代产品时发现很难。
 
  王磊:
 
  不光是辅料,还有药品、胶囊、玻璃管,对国外药厂而言这些是核心竞争力,但是我们国内还是只注重药的成份。
 
  吴久鸿:
 
  辅料的安全性问题,像助溶的放在注射剂里面有很大麻烦,比如助溶剂,是出过问题的,辅料的成份非常重要。
 
  金少鸿:
 
  国家已经意识到这个问题,正在着手做改进。最近出台很多政策鼓励申报。
 
  徐汇区中心医院  贾晶莹:
 
  我们这两年主要做的是创新药物的耐受PK以及一些进口注册的生物等效,也做国内一些药厂的BE,发现很多国内药厂的质量很好,应该让好的企业的产品能进到国家基本的药品目录里。卫生主管部门考核二级医院和三级医院有一项指标,医院使用基本药品的品种占全年药品总量的比例,而这个指标很多单位做不到,原因就是现有目录里产品疗效存在问题。
 
  华东理工大学药学院赵建宏:
 
  我国为什么还做不到仿制药强国,就是从研发直到上市,整个过程缺乏秩序和标准。比如开发过程中的杂质没有标准,包括千辛万苦从国外市场买的原研药、买的一些制剂提炼出来的一些东西,本身就跟它申报时的不一致,这些都给我们带来了非常大的开发风险。
 
  周群:
 
  社会诚信问题也是影响质量的一个症结。国家对仿制药或是新药研发的技术指南在网上公示,对参比制剂、对照品,应该选择的原则,合法性也都明确标注,如果一些企业违规使用非法来源,可能一时蒙混过去,但是上市以后,是要承担风险,我们倡导企业诚信,一旦发现在注册和生产环节有造假行为,监管部门依法行政。
 
  徐汇区中心医院的实验室主任余琛:
 
  我做临床研究30年,觉得关键还是政策。中国的创新药要达到“重磅炸弹”的可能性不大,因为国外一个药品投下去是一两百亿美金,我们创新药投入差得很远。仿制药的临床风险很小,政府应该完全开放。药品是特殊商品,但是每一步都要准入,手续过多,会束缚住手脚。
 
  周群:
 
  国家对药品的监管,法律是很严格的,每走一步都有一个门槛,应该讲这是一个中国特色,目前社会处于特殊的经济发展时期,企业诚信体系尚未建立完善,国家的法规设置有其历史背景和客观要求。随着国家综合国力的发展、企业、研发机构水平的不断提高,相关法规会适时调整。
 
  正向激励政策符合事物发展规律
 
  上海市卫生发展研究中心 何达:
 
  作为卫生政策研究者,我更关心跟质量相关的其他因素,比如价格。国内仿药的价格普遍占原研药价格的56%左右,这个价格我不敢说高还是低,但如果有些药物确实品质优秀的话,价格不用非得低廉下来。
 
  胡善联:
 
  我们对仿制药的经济价值和原研药的经济价值作过研究,仿制药的价格跟原研药的价格比,个别的相差几十倍,但总体测定下来是其56-58%。我赞同通过一致性评价的仿制药适当提高其价格,缩短与原研药的价格差距。我国仿制药平均跟原研药的这种差别很难说一定是最恰当合理的,从国际比较来看,相当于西班牙和意大利的水平,其他国家有比我们高也有比我们低的。但是,在价格问题上,过去我们是有过教训的,如果一味强调价格,越低越好,就像有的省市招标采购中唯低价取的做法,没有以质量分层次,很可能导致临床出现问题。我建议,是否参考韩国、日本的做法,包括我们台湾地区的做法,在推出新药后,包括市场上有的药,按照质量进行分类,采取不同的价格资费,比如台湾经过当地的质量一致性检验,所有公司的定价上浮10%,这样对很多企业会起到一定的正向激励作用。
 
  陈洁:
 
  我很荣幸受邀成为发改委国家审批中心制定物价的专家委员会成员。现在领导重视卫生技术评估,包括药品评估有效性、安全性、成本经济效益,还有社会影响,价格制定与这些方面有关,我们制定的价格要符合价值,不是越便宜越好,要用价值来决定其价格,价值高的,要有一定的收益,从而理顺价格体系。
 
  吴久鸿:
 
  重要的还是制度创新,有什么样的制度就有什么样的结果。现在我们是一个趋利的机制,如果取消趋利机制,医生肯定会少用不用安全却无效的药。有位英国专家称,中国的问题是医生待遇的太低。医生群体是特别有价值的人,在任何国家都属于高收入群体。我们要想方设法让医生不去考虑个人利益问题,只琢磨怎么给病人治好病,这需要给制度“刮骨疗毒”,否则都是空谈。对质量一致性评价我也很担心,如果做不好就是玩数学游戏,到头来起不到优胜劣汰的作用。前几天南加州大学的一位教授说,美国是2.7万亿卫生服务的支出,其中1/3是无用的甚至是有害的。中国有多少?2011年国家医保报销里排前十位的有4个是中药注射剂。中药注射剂真的有很大的隐患,中医讲究的是个体化治疗,现在都做成成药和中药注射剂,用到这种的程度挺过分。
 
  蔡江南:
 
  医疗卫生体系中有很多是连环套,用药其实与医生的行为密切相关。医疗、医药行业的健康发展需要法制,需要规则,同时,也需要有正确的经济激励制度和公开透明的生态环境。

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