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中药新药研发 如何避免“触礁”

2016-03-30 11:00:40 来源:健康报
中国中医科学院中药研究所副所长 杨洪军
 

中医药是中华民族的瑰宝,几千年来,在防病治病中发挥了重要作用,传统中药以现代科技为主要动力,正实现向现代中药的飞跃,并在世界范围内越来越受到重视。2015年诺贝尔医学奖颁给了青蒿素的发现者屠呦呦研究员,更是引起了广大学者对中药新药研发的大讨论。

中药新药的研发过程与化学创新药不同,中药新药处方包括单味药和复方,相对而言复方是中医用药的特色和优势,具有中医理论和临床实践的支持,为阐述所选处方治疗病症的合理性提供了有力依据。很多中药新药复方源自临床经验总结,已在临床长期应用。名老中医固定的用药特色甚至是固定的专病专方,为中药新药的创制提供良好的方源,为新药的开发奠定了基础。因此中医传统知识的传承是中药新药创制的前提,而中药新药创制是中医传承的重要内容之一,也是中医学术思想传播的重要体现。

如何选取新药研发处方

研究表明,为了提高中药新药研发目标的命中率,多数根据文献古籍调研,从民族、民间药物、临床名方、老药和国外天然药物中选择处方,作为进一步开发的对象。

古方、验方的开发 许多古方、验方疗效确切,这是中药新药处方的重要来源。选择古典医籍中方证明确、组方严谨、疗效可靠的古方,用其原方或稍有加减,然后根据其方证确定适应的证候或病种。

这种筛选的特点是组方理论性强,但应结合当前临床使用的经验,进一步确定其功能主治。因为这类方剂的基础研究广泛深入,临床病例报道多,医生和消费者对其有一定的忠诚度,因此,开发周期相对短、回报较快,但此类药物的生产厂家多,同类产品的市场竞争激烈。

中成药的二次开发 中成药二次开发是指针对已上市中成药围绕药品质量与临床用药存在的问题或影响因素进行深入研究并取得成果的过程,可以完善、细化、补充、修订中成药说明书有效性、安全性、经济性的相关内容,亦可针对目标疾病(证候)、人群、药物进行筛选、确定、重组,形成更具市场竞争力的产品或系列产品组合。

因此,中成药二次开发是上市后再评价的延伸,对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结,选择有潜力的苗子进行二次开发。由于名优中成药经过长期的临床应用,疗效可靠,作用明确,具有扎实的理论与实践基础,所以其研究结果有普遍的规律性。

那些试图规避的“风险”

文献处方筛选的盲目性 中医药的代代相传,积累了海量的古籍文献,是中药新药研发候选处方的重要来源。但由于记载的粗放性,需要一个去伪存真的检验过程,若盲目从中筛选中药新药研发对象,不仅命中率低,而且检验过程的耗费巨大,研发周期过长。

在中药新药研制过程中,筛选并获得组方合理、治疗病证明确、具有明显的特色和优势的新药处方,需要引进面对海量数据的挖掘分析方法,既能保留有效信息,又能快速获得候选处方,以减少筛选的盲目性。

经验方的局限性 许多临床一线的中医工作者,通过长期的研究与实践,形成了对某一疾病或某一类型疾病有独特效果的经验处方。这类经验方有些是在经典名方的基础上加减而成,多数承载了中医传统理论,符合新药申报规定的中医药理论指导要求;有些是世代家传或民间应用的经验方,这些方剂的组成中经常含有较少应用的中药品种,其性味、归经等记载不甚明确,存在有些处方用传统的中医药理论难以解释,在申报过程中进退两难的境地。

这类处方多数为一人一地的经验,对于大规模的人群不一定完全符合。为了证明更广泛的临床可能价值,应系统整理和归纳已进行的临床观察,分析其作用特点与适用人群,进行临床疗效的总体评估,并与已上市同类药物进行比较,说明其开发为成药的优势和特色。

有效成分制剂的风险性 借鉴西药研制的流程,以生物活性筛选为导向,对中药有效成分进行分离、纯化和结构鉴定等,根据有效成分药理活性的研究结果而制成的制剂逐渐增多。相比较而言,这类制剂的特点和优势表现在可以全面和有针对性地进行质量控制,临床定位更加明确,临床研究的目的更加清楚,临床前研究容易开展。但是,由于临床疾病往往不是单一因素造成的,尤其如肿瘤、心脑疾病等复杂性疾病的发病因素多样,病理机制复杂。另外,人体疾病与动物模型的病理基础不同,根据非临床的研究结果进入临床研究后,受试物在人体的药理作用往往不能与非临床试验结果一致。因此,以有效成分的药理活性研究结果为线索进行新药研制,其开发风险是非常大的。

用数据挖掘处方更靠谱

中药新药的创制必须重视中医传统知识和临床实践,运用计算机信息处理技术构建中医传统知识和临床实践数据库。在此基础上,引进适合中医药数据特点的数据挖掘技术,对数据库中医案、方剂、民族药等数据进行挖掘分析,从数据中寻找规律,结合专业知识判断,再进行有针对性的候选处方筛选和确认,经过临床实践的反复验证,最终确定中药新药候选处方再进行深入的临床前研究。这种研究策略,突破了仅仅依赖于实验评价和个人经验的局限,为加快中药新药创制的步伐提供了借鉴和参考。

在中医药专业背景知识引导下,针对中药新药处方发现的环节,笔者提出了复杂系统熵方法,并进行了相应的研究实践。如何将相关挖掘方法进行集成并形成相应的软件,是数据挖掘方法在中医药领域应用的重要方向。为此,我们团队开发了中医传承辅助系统,将已有的一般统计法、文本挖掘、关联规则、复杂系统熵方法等挖掘分析方法加以集成,是中药新药处方发现研究的有力工具。


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